Метформин

Метформин — гипогликемическое средство из группы бигуанидов (диметилбигуанид). Снижает концентрацию глюкозы в крови путём угнетения образования глюкозы (глюконеогенеза) в печени. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина, но изменяет его фармакодинамику за счёт снижения соотношения связанного инсулина к свободному и повышения соотношения инсулина к проинсулину, не оказывает гипогликемического эффекта у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками.

Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную ёмкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.

Снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов. Метформин улучшает фибринолитические свойства крови за счёт подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.

На фоне приёма метформина масса тела пациента либо остаётся стабильной, либо умеренно снижается.

Абсорбция

Быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается приблизительно через 2,5 часа. Абсолютная биодоступность (натощак) составляет 50—60 %, приём с пищей снижает C_max на 40 % и замедляет её достижение на 35 минут.

Распределение и метаболизм

Равновесная концентрация (C_ss) метформина в крови достигается в течение 24–48 часов не превышает 1 мкг/мл. Метформин быстро распределяется в ткани, практически не связывается с белками плазмы, способен накапливаться в слюнных железах, печени и почках. Объём распределения (V_d) (для однократной дозы 850 мг) составляет (654 ± 358) л. Подвергается метаболизму в очень слабой степени.

Выведение

Выводится из организма с мочой в неизменённом виде путём канальцевой секреции; метформин не обнаруживается в плазме крови в течение 24 часов после однократного приёма. Средний период полувыведения (T_½) в плазме крови составляет 6,2 часа (начальный T_½ — от 1,7 до 3 часов, окончательный — от 9 до 17 часов) и 17,6 часа (кровь) (разница объясняется способностью кумулировать в эритроцитах). У пациентов пожилого возраста T_½ пролонгируется и увеличивается C_max. При нарушении функции почек удлиняется T_½ и уменьшается почечный клиренс.

рный диабет 2 типа (инсулиннезависимый), особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки, у пациентов с ожирением: у взрослых — в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином; у детей в возрасте 10 лет и старше — в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.

• Повышенная чувствительность к метформину;
• гипергликемическая кома;
• кетоацидоз;
• заболевания почек или ренальная недостаточность (уровень креатинина больше 0,132 ммоль/л у мужчин и 0,123 ммоль/л у женщин);
• заболевания печени;
• хроническая сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда, нарушение дыхания;
• дегидратация;
• инфекционные заболевания;
• обширные операции и травмы, алкоголизм, гипокалорийная диета (менее 1 000 ккал/сут);
• лактоацидоз (в том числе в анамнезе);
• применение в течение менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества;
• беременность;
• лактация.

• Детский возраст (эффективность и безопасность применения у детей не определены);
• пожилой (старше 65 лет) возраст (вследствие замедленного метаболизма необходимо оценить соотношение польза/риск);
• выполнение тяжёлой физической работы (повышенная опасность развития у них лактоацидоза).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения метформина при беременности не проведено.

В доклинических исследованиях показано, что метформин не оказывает тератогенного действия в дозах, которые в 2–3 раза превышают терапевтические дозы, применяющиеся у человека. Метформин не обладает мутагенным потенциалом, не оказывает влияния на фертильность.

Метформин проникает через плацентарный барьер.

Противопоказано, применение препарата возможно по назначению врача, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения метформина в период грудного вскармливания не проведено.

Метформин в небольших количествах выделяется с грудным молоком, при этом концентрация метформина в грудном молоке может составлять ⅓ от концентрации в плазме матери. Побочные эффекты у новорождённых при грудном вскармливании на фоне приёма метформина не наблюдались.

При необходимости продолжения терапии для достижения клинического эффекта следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания с учётом пользы грудного вскармливания и потенциального риска возникновения побочных эффектов у ребёнка.

Планирование беременности

При планировании беременности, а также в случае наступления беременности на фоне приёма метформина, препарат должен быть отменён, и назначена инсулинотерапия.

Внутрь, во время или непосредственно после еды.

Доза и кратность приёма зависит от применяемой лекарственной формы.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень редко — лактоацидоз. При длительном применении метформина может наблюдаться снижение всасывания витамина B₁₂. При обнаружении мегалобластной анемии необходимо учитывать возможность такой этиологии.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — нарушение вкуса.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, отсутствие аппетита, боль в животе.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко — нарушение функции печени, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко — кожные реакции, такие как эритема, зуд. сыпь.

Опубликованные постмаркетинговые данные и данные контролируемых клинических исследований в ограниченной детской популяции в возрастной группе 10–16 лет показывают, что побочные эффекты у детей по характеру и тяжести схожи с таковыми у взрослых пациентов.

Симптомы

Лактацидоз.

Лечение

Гемодиализ, симптоматическая терапия.

Уменьшает C_max и T_½ фуросемида на 31 и 42,3 % соответственно.

При одновременном приёме с этанолом повышается риск развития лактатацидоза

С осторожностью назначать приём метформина в сочетании с непрямыми антикоагулянтами и циметидином.

При одновременном применении с производными сульфонилмочевины, акарбозой, инсулином, салицилатами, ингибиторами МАО, окситетрациклином, ингибиторами АПФ, с клофибратом, циклофосфамидом возможно усиление гипогликемического действия метформина.

При одновременном применении с глюкокортикостероидами, гормональными контрацептивами для приёма внутрь, даназолом, эпинефрином, глюкагоном, гормонами щитовидной железы, производными фенотиазина, тиазидными диуретиками, производными никотиновой кислоты возможно уменьшение гипогликемического действия метформина.

Бета₂-адреномиметики в виде инъекций повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции β₂-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначить инсулин.

Фуросемид увеличивает C_max на 22 %.

Нифедипин повышает абсорбцию метформина, C_max, замедляет выведение.

У пациентов, получающих метформин, применение йодсодержащих контрастных веществ с целью проведения диагностических исследований (в том числе внутривенно урографии, внутривенно холангиографии, ангиографии, КТ) повышает риск развития острого нарушения функции почек и лактатацидоза. Данные комбинации противопоказаны.

Катионные лекарственные средства (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен и ванкомицин), секретирующиеся в канальцах, конкурируют за канальцевые транспортные системы и при длительной терапии могут увеличить C_max на 60 %.

Одновременный приём «петлевых» диуретиков может привести к развитию лактатацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности.

• При лечении необходим контроль функции почек; определение лактата в плазме следует проводить не реже 2 раз в год, а также при появлении миалгии.
• Следует постоянно контролировать функцию почек, гломерулярную фильтрацию, уровень глюкозы в крови. Особенно тщательный контроль уровня глюкозы в крови необходим при применении метформина в сочетании с препаратами сульфонилмочевины или инсулином (риск гипогликемии).
• При развитии лактатацидоза приём метформина следует незамедлительно прекратить.
• Не рекомендуется назначение при опасности дегидратации.
• Комбинированное лечение метформином и инсулином следует проводить в стационаре до установления адекватной дозы каждого препарата.
• Большие хирургические вмешательства и травмы, обширные ожоги, инфекционные заболевания с лихорадкой могут потребовать отмены пероральных гипогликемических лекарственных средств и назначения инсулина.
• При сочетанном лечении с производными сульфонилмочевины необходим тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.

Монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии и поэтому не влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Следует предостеречь пациентов о риске развития гипогликемии при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими лекарственными средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин, репаглинид и др.), при которых ухудшается способность к управлению транспортными средствами и занятиям другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной внимательности и быстрых психомоторных реакций.

• АТХ

  A10BA02

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)