Справочник лекарств

    Метотрексат

    Methotrexate

    Фармакологическое действие

    Метотрексат — противоопухолевое, цитостатическое средство группы антиметаболитов, подавляет дигидрофолатредуктазу, участвующую в восстановлении дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для синтеза пуриновых нуклеотидов и их производных).

    Тормозит синтез, репарацию ДНК и клеточный митоз. Особо чувствительны к действию метотрексата быстропролиферирующие ткани: клетки злокачественных опухолей, костного мозга, эмбриональные клетки, эпителиальные клетки слизистой оболочки кишечника, мочевого пузыря, полости рта. Наряду с противоопухолевым обладает иммунодепрессивным действием.

    Фармакокинетика

    После приёма внутрь в дозе 30 мг/м2 и ниже быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (биодоступность около 60 %). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95 %. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м2 (возможно из-за эффекта насыщения). Максимальная плазменная концентрация (Cmax) достигается через 1–2 часа при пероральном и через 30–60 минут при внутримышечном введении. Приём с пищей замедляет время, необходимое для достижения Cmax, примерно на 30 минут, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

    После внутривенного введения быстро распределяется в пределах объёма, эквивалентного общему объёму жидкостей организма. Первоначальный объём распределения — 0,18 л/кг (18 % массы тела), равновесный объём распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80 % массы тела).

    50–60 % циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

    В незначительной степени проникает через гематоэнцефалический барьер (в зависимости от применяемой дозы); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

    Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приёма внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приёме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приёме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

    Конечный период полувыведения (T½) дозозависимый и составляет 3–10 часов при введении низких и 8–15 часов — высоких доз метотрексата. 80–90 % внутривенно введённой дозы выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 часов, и менее 10 % — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

    Выведение препарата у больных с нарушением функции почек, выраженным асцитом или транссудатом значительно замедлено. При повторном введении накапливается в тканях в виде полиглутаматов.

    Показания

    • Острый лимфобластный лейкоз и неходжкинские лимфомы;
    • трофобластическая болезнь;
    • рак кожи;
    • рак шейки матки и вульвы;
    • рак пищевода;
    • болезнь Ходжкина;
    • плоскоклеточный рак головы и шеи;
    • рак почечной лоханки и мочеточников;
    • остеогенная и мягкоклеточная саркома;
    • саркома Юинга;
    • рак лёгкого;
    • рак молочной железы;
    • герминогенные опухоли яичка и яичников;
    • рак печени;
    • рак почки;
    • ретинобластома;
    • медуллобластома;
    • рак полового члена;
    • лимфогранулематоз;
    • рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии);
    • ревматоидный артрит (при неэффективности других методов терапии).

    Противопоказания

    • Повышенная чувствительность к метотрексату;
    • иммунодефицит;
    • анемия (в том числе гипо- и апластическая);
    • лейкопения;
    • тромбоцитопения;
    • лейкоз с геморрагическим синдромом;
    • печёночная или почечная недостаточность;
    • беременность;
    • лактация.

    С осторожностью

    Асцит, дегидратация, обструктивные заболевания желудочно-кишечного тракта, плевральный или перитонеальный выпот, хроническая почечная недостаточность, паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы — риск развития тяжёлого генерализованного заболевания (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным) — простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь; амёбиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый); подагра (в том числе в анамнезе) или уратный нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе), инфекции и воспаление слизистой оболочки полости рта, тошнота и рвота (потеря жидкости вследствие выраженной тошноты и рвоты может привести к усилению токсичности метотрексата), язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенный колит, предшествующая химио- или лучевая терапия, астения.

    При лечении метотрексатом злокачественных новообразований (дополнительно): ацидурия (pH мочи менее 7), угнетение костномозгового кроветворения.

    Беременность и грудное вскармливание

    Применение при беременности

    Категория действия на плод по FDA — X.

    Перед началом терапии метотрексатом у женщин детородного возраста должен быть проведён надёжный тест на беременность для исключения возможности проведения лечения у беременных.

    При применении у людей метотрексат проявил тератогенные свойства; сообщалось о вызванных метотрексатом смерти плода, врождённых уродствах.

    Ограниченное применение у беременных женщин (42) привело к увеличению частоты (1:14) мальформаций (краниальных, кардиоваскулярных, конечностей). В случаях прерывания терапии метотрексатом перед оплодотворением наблюдалось нормальное течение беременности.

    В период лечения метотрексатом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

    В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего метотрексат, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

    В случае, если женщина забеременела во время терапии метотрексатом, следует решить вопрос о прерывании беременности в связи с риском побочного воздействия на плод.

    Применение в период грудного вскармливания

    Метотрексат выделяется с грудным молоком.

    Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

    Планирование беременности

    Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

    Поскольку метотрексат может оказывать генотоксическое действие, женщинам, планирующим беременность, рекомендуется пройти консультацию у специалиста-генетика, причём, по возможности, ещё до начала терапии; мужчинам должно быть рекомендовано рассмотреть возможность консервации спермы перед началом лечения.

    Способ применения и дозы

    Внутрь, внутривенно, внутримышечно, интралюмбально. Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, состояния пациента, стадии заболевания, состояния системы кроветворения и применяемой схемы противоопухолевой терапии.

    Побочные действия

    Со стороны органов кроветворения

    Лейкопения и тромбоцитопения (наиболее выражены через 7–10 дней после начала лечения и восстанавливаются через 7 дней), панцитопения, анемия, гипогаммаглобулинемия.

    Со стороны пищеварительной системы

    Снижение аппетита, тошнота, рвота, язвенный стоматит, гингивит, фарингит, редко — энтерит, эрозивно-язвенные поражения и кровотечение из желудочно-кишечного тракта, перфорация желудочно-кишечного тракта (возможно со смертельным исходом), в отдельных случаях (при длительном ежедневном применении) — гепатотоксичность (перипортальный фиброз и цирроз печени, некроз печени, жировая атрофия печени), повышение активности «печёночных» трансаминаз, панкреатит.

    Со стороны нервной системы

    Головная боль, сонливость, нарушение зрения, афазия, гемипарез, парез, судороги, при использовании в высоких дозах — транзиторное нарушение когнитивных функций, эмоциональная лабильность; после интратекального введения или при использовании в высоких дозах — повышение давления спинномозговой жидкости, острый химический арахноидит (боль в спине, нарушение зрения, спутанность сознания, судороги, головокружение, сонливость, повышение температуры тела, головная боль, необычная утомляемость), подострая миелопатия, прогрессивная мультифокальная лейкоэнцефалопатия (развивается на фоне иммунодефицитных состояний, особенно у лиц старше 50 лет, в том числе на фоне приёма иммунодепрессантов — активация вирусов группы папова, которые в латентном состоянии имеются у 70 % здоровых людей).

    Со стороны мочеполовой и мочевыделительной системы

    Цистит, нефропатия, нарушение функции почек (азотемия, гематурия, гиперурикемия), нарушения овогенеза и сперматогенеза, дисменорея, олигоспермия, бесплодие, выкидыш, аномалии развития плода.

    Со стороны кожных покровов

    Бледность кожных покровов, кожная сыпь (в том числе эритематозная), кожный васкулит, алопеция (редко), фурункулёз, депигментация или гиперпигментация, угри, фотосенсибилизация, экхимозы, телеангиэктазии, эксфолиативный дерматит, обострение радиационного дерматита и фотоэритемы.

    Аллергические реакции

    Лихорадка, озноб, зуд, сыпь, крапивница, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), анафилаксия.

    Со стороны органов чувств

    Конъюнктивит, тяжёлые нарушение зрения (в том числе корковая слепота — при применении в высоких дозах).

    Со стороны дыхательной системы

    Редко — фиброз лёгких, интерстициальный пневмонит (в том числе фатальный).

    Со стороны сердечно-сосудистой системы

    Перикардиальный выпот, тампонада сердца.

    Прочие

    Иммунодепрессия (снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям): бактериальные инфекции (в том числе оппортунистические) или сеспис, недомогание, остеопороз, сахарный диабет, генерализованный васкулит, артралгия, миалгия, снижение либидо, импотенция, гинекомастия, обратимая лимфома.

    Передозировка

    Симптомы

    Специфические симптомы передозировки метотрексатом отсутствуют, диагностируется по концентрации метотрексата в плазме.

    Лечение

    Введение специфического антидота — кальция фолината по возможности немедленно, желательно в течение первого часа, в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата; последующие дозы вводят по мере надобности, в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови. Для предупреждения преципитации метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах проводят гидратацию организма и подщелачивание мочи, что ускоряет выведение метотрексата. Чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче необходимо дополнительно определять pH мочи перед каждым введением и каждые 6 часов на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7.

    Взаимодействие

    Повышает антикоагулянтную активность производных кумарина или индандиона и/или повышает риск кровотечений за счёт снижения синтеза в печени прокоагулянтного фактора и нарушения образования тромбоцитов.

    Повышает концентрацию мочевой кислоты в крови, поэтому при лечении больных с сопутствующей гиперурикемией и подагрой может потребоваться коррекция дозы противоподагрических средств (аллопуринол, колхицин, сульфинпиразон); применение урикозурических противоподагрических препаратов может увеличивать риск развития нефропатии, связанной с повышенным образованием мочевой кислоты на фоне лечения метотрексатом (предпочтительно использовать аллопуринол).

    Одновременный приём с метотрексатом салицилатов, фенилбутазона, фенитоина, сульфаниламидов, производных сульфонилмочевины, аминобензойной кислоты, пириметамина или триметоприма, ряда антибиотиков (пенициллин, тетрациклин, хлорамфеникол), непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических средств (колестирамин) усиливает токсичность за счёт вытеснения метотрексата из связи с альбуминами и/или снижения канальцевой секреции, что в ряде случаев может обусловливать развитие тяжёлого токсического действия, иногда даже с летальным исходом.

    Нестероидные противовоспалительные препараты на фоне высоких доз метотрексата увеличивают концентрацию и замедляют элиминацию последнего, что может привести к смертельному исходу от тяжёлой гематологической и желудочно-кишечной интоксикации. Рекомендуется прекратить приём фенилбутазона за 7–12 дней, пироксикама за 10 дней, дифлунизала и индометацина за 24–48 часов, кетопрофена и нестероидных противовоспалительных препаратов с коротким периодом полувыведения (T½) за 12–24 часа до проведения инфузии метотрексата в умеренных и высоких дозах и в течение по крайней мере 12 часов (в зависимости от концентрации метотрексата в крови) после её окончания. Следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных средств с низкими дозами метотрексата (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами).

    Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию (например пробенецид), повышают токсичность метотрексата за счёт уменьшения выведения его почками.

    Антибиотики, плохо всасывающиеся в желудочно-кишечном тракте (тетрациклины, хлорамфеникол), снижают абсорбцию метотрексата и нарушают его метаболизм вследствие подавления нормальной микрофлоры кишечника.

    Ретиноиды, азатиоприн, сульфасалазин, этанол и другие гепатотоксические препараты повышают риск развития гепатотоксичности.

    Фолатсодержащие лекарственные средства (в том числе поливитамины) уменьшают токсическое влияние метотрексата на костный мозг.

    L-аспарагиназа снижает выраженность противоопухолевого действия метотрексата за счёт ингибирования репликации клеток.

    Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжёлой миелосупрессии и стоматита.

    Ацикловир для парентерального применения на фоне интратекального введения метотрексата повышает риск развития неврологических нарушений.

    Применение цитарабина за 48 часов до или в течение 10 минут после начала терапии метотрексатом может обусловливать развитие синергидного цитотоксического эффекта (коррекцию режима дозирования рекомендуется проводить на основании контроля гематологических показателей).

    Гематотоксические средства повышают риск развития гематотоксичности.

    Снижает клиренс теофилина.

    Неомицин для приёма внутрь может снижать абсорбцию метотрексата для приёма внутрь.

    У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA-терапией (метоксален и УФО), был выявлен рак кожи.

    Сочетание с лучевой терапией может увеличивать риск угнетения костного мозга.

    Может снижать иммунный ответ на вакцинацию, поэтому интервал между введением живых и инактивированных вирусных вакцин варьирует от 3 до 12 месяцев.

    Меры предосторожности

    Метотрексат является цитотоксичным препаратом, поэтому в обращении с ним необходимо соблюдать осторожность.

    Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (число лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, потом каждые 3–5 дней в течение первого месяца, затем 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 недели), активность «печёночных» трансаминаз, функцию почек (азот мочевины, клиренс креатинина и/или креатинин сыворотки), концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Контроль за состоянием костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. При лечении высокими дозами метотрексата необходимо дополнительно определять концентрацию метотрексата в плазме, pH мочи (перед каждым введением и каждые 6 часов на протяжении всего периода применения кальция фолината в качестве антидота, пока концентрация метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкмоль/л, для обеспечения pH выше 7 с тем, чтобы свести к минимуму риск нефропатии, в результате образования осадка препарата или его метаболитов в моче).

    После проведения курса лечения высокими дозами метотрексата для уменьшения его токсичности рекомендуется применение кальция фолината.

    Необходимо проводить исследования полости рта больного на наличие изъязвлений перед каждым применением.

    При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать вследствие высокого риска развития геморрагического энтерита и прободения стенки кишечника, которые могут привести к гибели больного.

    Метотрексат потенциально может привести к развитию симптомов острой или хронической гепатотоксичности (в том числе к фиброзу и циррозу печени). Хроническая гепатотоксичность обычно развивается после длительного применения метотрексата (обычно в течение 2 или более лет) или достижения общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г и может привести к неблагоприятному исходу. Гепатотоксический эффект может быть также обусловлен отягощённым сопутствующим анамнезом (алкоголизм, ожирение, сахарный диабет) и старческим возрастом.

    Для объективизации функции печени наряду с биохимическими параметрами рекомендуется проведение биопсии печени перед началом или через 2–4 месяца после начала лечения; при общей кумулятивной дозе 1,5 г и после каждых дополнительных 1–1,5 г. При умеренном фиброзе печени или любой степени цирроза терапию метотрексатом отменяют; при фиброзе лёгкой формы обычно рекомендуют повторную биопсию через 6 месяцев. Во время первоначальной терапии метотрексатом возможны незначительные гистологические изменения печени (незначительные портальное воспаление и жировые изменения), что не является основанием для отказа или прекращения лечения, но указывает на необходимость соблюдения осторожности при применении препарата.

    Не следует подвергать незащищённую кожу слишком длительному солнечному облучению или злоупотреблять лампой УФО (возможна реакция фотосенсибилизации).

    Необходим отказ от иммунизации (если она не одобрена врачом) в интервале от 3 до 12 месяцев после приёма препарата; др. членам семьи больного, проживающим с ним, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита (избегать контактов с людьми, получавшими вакцину против полиомиелита, или носить защитную маску, закрывающую нос и рот).

    Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

    Поскольку метотрексат способен оказывать влияние на центральную нервную систему (ощущение усталости, головокружение), пациентам, принимающим препарат, следует воздержаться от управления транспортными средствами или потенциально опасными механизмами.

    Классификация

    Поделиться этой страницей

    Подробнее по теме

    Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Метотрексат:

    Информация о действующем веществе Метотрексат предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов, исключительно в справочных целях. Инструкция не предназначена для замены профессиональной медицинской консультации, диагностики или лечения. Содержащаяся здесь информация может меняться с течением времени. Наиболее точные сведения о применении препаратов, содержащих активное вещество Метотрексат, содержатся в инструкции производителя, прилагаемой к упаковке.