Кальция фолинат

Кальция фолинат — восстановленная форма фолиевой кислоты, применяется в качестве антидота лекарственных средств, которые действуют как антагонисты фолиевой кислоты метотрексат, триметоприм, пириметамин). Это соединение известно также как фолиниевая кислота, легко превращается в другие восстановленные производные фолиевой кислоты (дигидро-, а затем в тетрагидрофолиевую), необходимые для синтеза тимина и пуринов, и, следовательно, ДНК, РНК и белков.

Противоопухолевое действие метотрексата обусловлено ингибированием активности фермента дигидрофолатредуктазы (восстанавливает дигидрофолат до активной формы — тетрагидрофолата), в результате чего происходит нарушение синтеза нуклеиновых кислот и остановка роста пролиферирующих тканей. Одновременно с противоопухолевым действием под влиянием метотрексата происходит угнетение кроветворения.

Кальция фолинат, в отличие от фолиевой кислоты, не требует восстановления дигидрофолатредуктазой для превращения в тетрагидрофолат, что позволяет при его применении восстановить нарушенный процесс биосинтеза ДНК, РНК и белков. Защитное действие кальция фолината проявляется только в отношении здоровых клеток. Предотвращает токсическое действие метотрексата на клетки костного мозга и желудочно-кишечного тракта, но не влияет существенно на уже оказанный нефротоксический эффект метотрексата.

Способствует восполнению дефицита фолиевой кислоты в организме Кальция фолинат также может усиливать противоопухолевое действие фторурацила. При взаимодействии этих двух препаратов образуется стабильный комплекс, содержащий тимидилат синтетазу, что ингибирует и подавляет синтез ДНК.

Начальный эффект препарата развивается через 20–30 минут после приёма внутрь, через 10–20 минут — после внутримышечного введения, менее 5 минут — после внутривенного введения и продолжается 3–6 часов независимо от способа введения.

Абсорбция

При приёме внутрь абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет примерно 97 % для дозы 25 мг, 75 % для дозы 50 мг и 37 % для дозы 100 мг (процесс абсорбции кальция фолината в желудочно-кишечном тракте является насыщаемым).

Максимальная концентрация C_max) восстановленного фолата в сыворотке крови при внутримышечном введении достигается в среднем через 40 минут, при внутривенном введении — через 10 минут и при приёме внутрь через 1 час 40 минут.

БиотрансформацияH3>

Кальция фолинат является рацематом, где активным энантиомером является левовращающая форма (L-5-формилтетрагидрофолат).

Основным метаболитом кальция фолината является 5-метилтетрагидрофолиевая кислота, которая преимущественно образуется в слизистой оболочке кишечника и печени.

После приёма внутрь в течение 30 минут биотрансформируется более 90 %, при парентеральном применении метаболизм осуществляется медленнее и в меньшей степени (около 66 % при внутривенном и 72 % при внутримышечном введении).

Объём распределения фолиниевой кислоты неизвестен. Проходит через гематоэнцефалический барьер в умеренных количествах.

Элиминация

При парентеральном введении период полувыведения (T_½) составляет 32–35 минут для активной L-формы и 352–485 минут — для неактивной D-формы. Весь период полувыведения активных метаболитов вне зависимости от способа введения составляет 6,0 ± 1,9 часа (после внутривенного и внутримышечного введения). 80–90 % выводится почками (5- и 10-формилтетрагидрофолаты как неактивные метаболиты), 5–8 % — через кишечник.

• Интоксикация антагонистами фолиевой кислоты (метотрексатом, триметопримом и пириметамином);
• профилактика токсического действия метотрексата, применяемого в высоких дозах;
• колоректальный рак (в качестве вспомогательной терапии);
• мегалобластная анемия на фоне дефицита фолиевой кислоты при неэффективности пероральной терапии препаратами фолиевой кислоты (в том числе на фоне синдрома мальабсорбции, недостаточности питания, беременности, спру, в раннем детском возрасте при врождённой недостаточности дигидрофолатредуктазы)

• Повышенная чувствительность к кальцию фолинату;
• мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом витамина B₁₂ (так как на фоне лечения возможно улучшение гематологических показателей, тогда как неврологические проявления продолжают прогрессировать);
• редкие наследственные формы непереносимости лактозы, дефицит лактазы или нарушение всасывания глюкозы/галактозы (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Эпилепсия
• хроническая почечная недостаточность;
• алкоголизмом;
• детский возраст до 2-х лет (безопасность и эффективность для детей не установлена).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по применению кальция фолината при беременности не проведено.

При необходимости применения при беременности следует сопоставить ожидаемую пользу для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко, поэтому при необходимости применения кальция фолината в период лактации необходимо решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Режим дозирования кальция фолината после внутривенной инфузий метотрексата в высоких дозах (12–15 г/м² через 4 часа) устанавливают индивидуально, с учётом состояния выделительной функции почек, при условии систематического (минимум 1 раз в сутки) контроля концентрации креатинина и метотрексата в плазме.

При нормальном выведении метотрексата (уровень метотрексата в плазме приблизительно 10 мкМ через 24 часа после введения, 1 мкМ через 48 часов и менее 0,2 мкМ через 72 часа) кальция фолинат применяют в дозе 15 мг (приблизительно 10 мг/м²) внутрь, внутривенно или внутримышечно каждые 6 часов в течение 60 часов (10 доз, начиная через 24 часа после начала введения метотрексата).

При замедленном позднем выведении метотрексата (уровень метотрексата выше 0,2 мкМ через 72 часа и выше 0,05 мкМ через 96 часов после введения) кальция фолинат продолжают вводить в дозе 15 мг внутрь, внутривенно или внутримышечно через каждые 6 часов до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкМ.

При замедленном раннем выведении метотрексата из организма (уровень метотрексата 50 мкМ и выше через 24 часа, 5 мкМ и выше через 48 часов или увеличение уровня креатинина в плазме на 100 % и более в течение 24 часов после введения метотрексата) кальция фолинат вводят в дозе 150 мг внутривенно через каждые 3 часа до тех пор, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 1 мкМ, затем в дозе 15 мг внутривенно через каждые 3 часа, пока уровень метотрексата в плазме не станет ниже 0,05 мкМ. Обязательно одновременное проведение гидратации и введение натрия бикарбоната (для профилактики развития почечной недостаточности).

В случаях, когда наблюдаются выраженные токсические реакции, лечение кальция фолинатом следует продолжить дополнительно, ещё в течение 24 часов (всего 14 последовательных доз за 84 часа).

При мегалобластной анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, кальция фолинат назначают в дозе до 1 мг/сут.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1 000, <1/100), редко (>1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1 /10 000); частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко — аллергические реакции, включая анафилактический шок и крапивницу.

Нарушения психики

Редко — бессонница, тревожность, депрессия при применении высоких доз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Редко — тошнота, диспепсия (при применении высоких доз).

Нарушения со стороны нервной системы

Редко — повышение частоты возникновения эпилептических приступов.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — лихорадка.

О последствиях применения значительно большей, чем рекомендуемая, дозы кальция фолината не сообщалось. Однако, высокие дозы кальция фолината могут нивелировать химиотерапевтический эффект антагонистов фолиевой кислоты.

Если произошла передозировка при применении комбинации фторурацила с кальция фолинатом, необходимо следовать инструкции для фторурацила по проведению необходимых мероприятий.

Снижает эффективность антагонистов фолиевой кислоты (например, котримоксазола, пириметамина).

Снижает противосудорожную активность фенобарбитала, производных гидантоина и примидона (может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных к ним детей).

Может привести к усилению как терапевтического, так и токсического действия фторурацила, в связи с чем при совместном применении дозы фторурацила должны быть снижены.

Имеются сообщения о несовместимости инъекционных форм кальция фолината при одновременном применении с инъекционными формами дроперидола, фторурацила, фоскарнета натрия и метотрексата вследствие образования преципитата или помутнения вводимых растворов.

Лечение метотрексатом и кальция фолинатом должен проводить квалифицированный врач-онколог в стационаре, при наличии необходимых средств контроля.

Применение кальция фолинат может маскировать клиническую картину пернициозной или другой разновидности анемии, вызванной дефицитом витамина B₁₂.

Раствор кальция фолината следует вводить внутримышечно или внутривенно (инъекции или инфузии), но нельзя вводить интратекально. При интратекальном введении фолиновой кислоты после интратекальной передозировки метотрексатом возможен летальный исход.

При наличии признаков нарушения всасывания препарата в результате тошноты и рвоты рекомендуется парентеральное применение.

Многие цитотоксические препараты вызывают развитие макроцитоза (в частности, прямые и непрямые ингибиторы синтеза ДНК — гидроксикарбамид, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин). Считается, что такой макроцитоз не требует лечения фолиновой кислотой.

При применении у детей следует иметь в виду, что кальция фолинат может повышать частоту судорожных припадков у предрасположенных пациентов, за счёт снижения эффективности противосудорожных препаратов.

У пациентов с эпилепсией, получающих лечение фенобарбиталом, примидоном, фенитоином или сукцинимидами, имеется риск увеличения частоты эпилептических приступов из-за снижения в плазме крови концентраций противоэпилептических средств. В данном случае рекомендуется клинический мониторинг, контроль концентрации препаратов в плазме крови и, если необходимо, коррекция дозы противоэпилептических средств во время применения кальция фолината и после окончания курса терапии.

Кальция фолинат/фторурацил

При комбинированном применении фторурацила и кальция фолината токсическое действие фторурацила усиливается и риск развития токсических эффектов возрастает. Особенно это касается пациентов пожилого возраста и ослабленных больных. Чаще всего наблюдаются такие побочные явления, как лейкопения, воспаление слизистых оболочек и диарея. Они могут быть дозолимитирующими. При применении фторурацила в сочетании с кальция фолинатом дозы фторурацила в случае возникновения токсических эффектов следует снижать значительнее, чем при монотерапии фторурацилом. Не следует начинать или продолжать комбинированную терапию фторурацилом и кальция фолинатом, если у пациента имеются признаки токсического поражения пищеварительного тракта, независимо от тяжести поражения. Комбинированную терапию можно применять только после полного исчезновения всех патологических симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта (например, воспаление слизистых оболочек, диарея).

Так как диарея может являться проявлением токсического влияния на пищеварительную систему, пациенты с данным побочным эффектом должны находиться под тщательным контролем до полного исчезновения признаков диареи. Это необходимо из-за возможного быстрого ухудшения клинической картины, приводящего к летальному исходу. Если при лечении у пациента возникает диарея и/или стоматит, рекомендуется снижать дозу фторурацила до их полного исчезновения. Особенно это касается пожилых и ослабленных пациентов, которые наиболее уязвимы для токсического действия данного препарата.

У пациентов, которым проводилась предшествующая лучевая терапия, а также у пожилых пациентов рекомендовано начинать терапию уменьшенными дозами фторурацила.

Кальция фолинат нельзя смешивать с фторурацилом при одновременном внутривенном введении (инъекция или инфузия).

У пациентов, получающих комбинированную терапию фторурацила с кальция фолинатом, следует контролировать концентрацию ионов кальция в плазме. При определении низких концентраций необходимо проводить сопутствующую терапию соответствующими препаратами кальция.

Кальция фолинат/метотрексат

Кальция фолинат не защищает от токсических эффектов негематологического характера во время терапии метотрексатом (например, от нефротоксического действия вследствие выпадения осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах). Наличие предшествующей или вызванной метотрексатом почечной недостаточности, которая связана с замедленной экскрецией метотрексата, может требовать применения более высоких доз или большей продолжительности курса терапии кальция фолинатом.

Следует избегать применения высоких доз кальция фолината, поскольку это может приводить к снижению противоопухолевой активности метотрексата, особенно при опухолях центральной нервной системы, когда наблюдается накопление кальция фолината после нескольких курсов лечения.

В случае развития резистентности к метотрексату вследствие ухудшения функционирования мембранного транспорта также развивается резистентность к фолинату кальция, поскольку оба вещества переносятся одной и той же транспортной системой.

При случайной передозировке антагонистом фолиевой кислоты, таким как метотрексат, нужно оказывать неотложную медицинскую помощь, так как увеличение временного интервала между введением метотрексата и кальция фолината приводит к снижению эффективности последнего.

При возникновении клинических проявлений токсичности или отклонений показателей в лабораторных анализах всегда должна учитываться вероятность применения пациентом других лекарственных средств, которые взаимодействуют с метотрексатом (например, препараты, которые могут влиять на элиминацию метотрексата или связываться с белками плазмы крови).

При работе с кальция фолинатом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязнённую препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорида натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу следует немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение 15 минут.

Остатки препарата, все инструменты и материалы, которые использовались для приготовления растворов для инъекции и инфузии препарата, должны уничтожаться в соответствии со стандартной больничной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ, с учётом действующих нормативных актов уничтожения опасных отходов.

При применении кальция фолината не наблюдалось влияния на способность управлять транспортными средствами и на занятие другими видами деятельности, требующими концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  V03AF03

• Фармакологические группы

  Витамины и витаминоподобные средства

  Детоксицирующие средства, включая антидоты

• Коды МКБ 10

  C18 Злокачественное новообразование ободочной кишки

  C19 Злокачественное новообразование ректосигмоидного соединения

  C20 Злокачественное новообразование прямой кишки

  D52 Фолиеводефицитная анемия

  T45.1 Отравление противоопухолевыми и иммунодепрессивными препаратами

  Z51.5 Паллиативная помощь

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)