Метилдигоксин

Сердечный гликозид, полусинтетическое производное дигоксина. В отличие от других очищенных дигиталисных гликозидов характеризуется быстрым наступлением терапевтического эффекта при приёме внутрь. Обладает обширным спектром фармакодинамических эффектов, основными из которых являются кардиальные — положительный инотропный, отрицательный хронотропный, отрицательный дромотропный, возникающие при применении препарата в терапевтических дозах, и положительный батмотропный эффект, возникающий только при приёме в субтоксических или токсических дозах.

Сердечные гликозиды блокируют транспортную натрий-калиевую аденозинтрифосфатазу, в результате содержание ионов натрия в кардиомиоците возрастает, что приводит к открыванию кальциевых-каналов и вхождению кальция в кардиомиоциты. Избыток ионов натрия приводит к ускорению выделения кальция из саркоплазматического ретикулума, таким образом концентрация кальция повышается, что приводит к ингибированию тропонинового комплекса, оказывающего угнетающее влияние на взаимодействие актина и миозина.

Положительный инотропный эффект проявляется в повышении силы и скорости сердечных сокращений, при этом увеличивается УОК и МОК, снижается КСО и КДО сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к сокращению его размеров. Отрицательный хронотропный эффект при синусном ритме обусловлен сочетанием прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма.

Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусного узла. В меньшей степени урежение частоты сердечных сокращений обусловлено изменением рефлекторной регуляции сердечного ритма: повышение МОК, снижение давления в устье полых вен и правом предсердии, вследствие более полного опорожнения левого желудочка и разгрузки малого круга кровообращения, рефлекторно (с барорецепторов дуги аорты и каротидного синуса, устья полых вен и под влиянием уменьшения тканевой гипоксии), приводит к повышению тонуса n. vagus и уменьшению симпатоадреналовых влияний на синусный узел. У больных с мерцательной тахиаритмией отрицательное хронотропное действие определяется отрицательным дромотропным действием (блокада проведения наиболее слабых импульсов). При этом улучшается наполнение желудочков, внутрисердечная и системная гемодинамика, энергетический и электролитный обмен в миокарде.

Отрицательное дромотропное действие у больных с синусным ритмом может приводить к появлению AV-блокад различной степени. При синдроме WPW, снижая AV проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути проведения в обход AV узла и тем самым может провоцировать развитие пароксизмальных тахикардий. Как и др. сердечные гликозиды, обладает прямым вазоконстрикторным действием, которое наиболее чётко проявляется у людей с нормальной или, наоборот, резко сниженной сократимостью миокарда, то есть в тех случаях, когда не реализуется положительное инотропное действие и не происходит существенного увеличения МОК. В то же время у больных с сердечной недостаточностью метилдигоксин, повышая МОК и снижая излишнюю симпатическую стимуляцию сосудистого тонуса, оказывает косвенный сосудорасширяющий эффект, преобладающий над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего общее периферическое сосудистое сопротивление снижается. Увеличение выброса и снижение общего периферического сосудистого сопротивления способствуют увеличению почечного кровотока и клубочковой фильтрации, определяющих наличие у метилдигоксина диуретического действия у больных с сердечной недостаточностью.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в том числе и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады натрий-калиевого насоса, снижается концентрация внутриклеточного калия и повышается концентрация внутриклеточного натрия и происходит сближение потенциала покоя с пороговым. При приёме внутрь начало действия — через 5–25 минут, максимальный эффект достигается через 50–60 минут; при внутривенном введении эффект начинает проявляться через 1–5 минут, после отмены действие сохраняется 3–9 дней.

Абсорбция — быстрая, биодоступность — 90 %, коэффициент элиминации — 20 %. Связь с белками плазмы — 10–20 %, период полувыведения (T_½) — 40–70 часов. Выводится через почки и желчь.

• Хроническая сердечная недостаточность (особенно на фоне постоянной формы мерцательной тахиаритмии или трепетания предсердий);
• пароксизмальные наджелудочковые аритмии (мерцательная аритмия, трепетание предсердий, наджелудочковая тахикардия).

• Повышенная чувствительность к метилдигоксину;
• гликозидная интоксикация;
• желудочковая пароксизмальная тахикардия.

Брадикардия, AV-блокада, изолированный митральный стеноз на фоне синусного ритма или брадиаритмии, гипертрофическая кардиомиопатия, синдром слабости синусового узла, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, синдром WPW, тампонада сердца, констриктивный перикардит, желудочковая экстрасистолия, бери-бери.

В связи с повышенной возможностью развития гликозидной интоксикации — гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гипотиреоз, тиреотоксикоз, кардиомегалия, «лёгочное» сердце, миокардит, алкалоз (назначение сердечных гликозидов требует более тщательного наблюдения и при, возможности, предварительной коррекции вышеперечисленных изменений).

Лечение состоит из 2 этапов: периода начальной дигитализации (в медленном, среднем или быстром темпе) и периода поддерживающей терапии. Для получения быстрого лечебного эффекта применяют быстрое поэтапное насыщение в течение 24–36 часов. При этом начальная доза внутрь или внутривенно — 0,8–1 мг, с последующим добавлением по 0,1–0,15 мг каждые 5–6 часов, до получения оптимального терапевтического эффекта. После этого переходят на поддерживающие дозы (0,1–0,4 мг/сут — 20 % индивидуальной насыщающей дозы).

При проведении насыщающей терапии в среднем темпе — внутрь или внутривенно, в суточной дозе 0,4 мг в течение 3–5 дней или внутрь, по 0,2 мг 2 раза в сутки. По др. схеме для проведения дигитализации в среднем темпе: внутрь, в 1–2–3 суток в дозе 0,6–0,8 мг (по 0,2 мг 3–4 раза в сутки), в 4–5–6 — 0,4–0,6 мг (по 0,2 мг 2–3 раза в сутки). Затем переходят на поддерживающие дозы (0,1–0,4 мг, в среднем — по 0,2 мг/сут).

При медленной дигитализации лечение начинают с перорального приёма в дозе 0,1–0,6 мг/сут за 1–3 приёма. Насыщение в этом случае достигается в среднем через 7–9 дней. При назначении метилдигоксина в растворе для перорального применения следует учитывать, что 7 капель раствора соответствуют 1 таблетке метилдигоксина (0,1 мг).

Больным с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам, пожилым больным назначают меньшие дозы и проводят дигитализацию всегда в медленном темпе. Больным с выраженными симптомами декомпенсации сердечной деятельности лечение следует начинать с внутривенного введения, так как вследствие отёка слизистой оболочки кишечника и возникновения нарушений оттока крови в системе воротной вены резко снижаются всасывание и биодоступность. По мере устранения декомпенсации больные могут переводиться на пероральный приём метилдигоксина. Больным с нарушениями выделительной функции почек следует назначать более низкие дозы.

Брадикардия, AV-блокада, аритмии, снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, головная боль, повышенная утомляемость, головокружение.

Редко: окрашивание окружающих предметов в зелёный и жёлтый цвет, мелькание «мушек» перед глазами, снижение остроты зрения, скотома, микро- и макропсия, спутанность сознания, депрессия, бессонница, эйфория, психоз, потеря сознания, тромбоз мезентериальных сосудов, тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии, гинекомастия, аллергические реакции.

Симптомы

Брадикардия, AV-блокада, нарушения ритма: желудочковая экстрасистолия по типу бигеминии, политопная желудочковая экстрасистолия, фибрилляция желудочков, узловая тахикардия; тошнота, рвота, диарея, корытообразная депрессия сегмента ST, зрительные расстройства.

Лечение

Отмена препарата, введение специфических антидотов (димеркаптопропансульфонат натрия, натрия кальция эдетат), внутривенное капельное введение препаратов калия. При появлении желудочковых нарушений ритма — введение лидокаина, фенитоина. При выраженной брадикардии — введение м-холиноблокаторов (β-адреномиметики вводить опасно ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). При полной поперечной блокаде с приступами Морганьи-Адамса-Стокса — электрокардиостимуляция. Эффективен перитонеальный диализ.

Совместное применение с калийвыводящими диуретиками, глюкокортикостероидами значительно увеличивает риск развития гликозидной интоксикации из-за развития гипокалиемии; при сочетанном применении с бета-адреностимуляторами, ингибиторами ФДЭ увеличивается опасность проявления положительного батмотропного действия; при сочетании с β-адреноблокаторами, верапамилом, дилтиаземом, амиодароном возможна суммация их отрицательных хроно- и дромотропных эффектов.

При одновременном применении метилдигоксина с инсулином, препаратами кальция повышен риск возникновения гликозидной интоксикации.

Антациды, содержащие алюминий, колестирамин, неомицин, слабительные средства уменьшают всасывание метилдигоксина.

Эритромицин и тетрациклин увеличивают сывороточную концентрацию метилдигоксина (при условии перорального приёма) за счёт подавления кишечной флоры, метаболизирующей препараты дигиталиса в желудочно-кишечном тракте.

Совместное применение с индукторами микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, антигистаминные, противоэпилептические, пероральные гипогликемические средства) увеличивает интенсивность метаболизма метилдигоксина и снижает его концентрацию в крови (требуется увеличение дозы метилдигоксина). После отмены индукторов, во избежание развития гликозидной интоксикации, требуется снижение дозы метилдигоксина.

Хинидин, верапамил, спиронолактон, нифедипин, клонидин, метилдопа повышают концентрацию метилдигоксина в плазме за счёт конкурентного блокирования его канальцевой секреции.

Вероятность возникновения дигиталисной интоксикации повышается при эмфиземе лёгких и других тяжёлых заболеваниях лёгких, остром инфаркте миокарда, миокардите, синдром слабости синусового узла, выраженном митральном стенозе, сопровождающихся отёком лёгких; при хроническом констриктивном перикардите, констриктивной КМП, синдроме WPW, нарушении функции щитовидной железы, хронической почечной недостаточности, артериальной гипоксии, гипомагниемии, гипокалиемии, при алкалозе, у пожилых больных.

• АТХ

  C01AA08

• Фармакологическая группа

  Сердечные гликозиды и негликозидные кардиотонические средства

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)