Дигоксин

Дигоксин — низкополярный сердечный гликозид, получаемый из шерстистой наперстянки, обладает кардиостимулирующим и антиаритмическим действием.

Положительное инотропное действие

Инотропный эффект связан с ингибирующим влиянием на Na⁺-K⁺-АТФ-азу мембраны кардиомиоцитов, что приводит к увеличению внутриклеточного содержания ионов натрия и снижению — ионов калия. Вследствие этого происходит повышение внутриклеточного содержания кальция, ответственного за сократимость кардиомиоцитов, что приводит к увеличению силы сокращений миокарда. Улучшает работу сердца, при этом удлиняет диастолу. Систола становится более короткой и энергетически экономичной. В результате увеличения сократимости миокарда увеличиваются ударный объём и минутный объём. Уменьшаются конечно-систолический объём и конечно-диастолический объём сердца, что наряду с повышением тонуса миокарда приводит к уменьшению его размеров и, таким образом, снижению потребности миокарда в кислороде. Уменьшает чрезмерную симпатическую активность путём повышения чувствительности кардиопульмональных барорецепторов.

Отрицательное хронотропное действие

Урежение частоты сердечных сокращений в значительной степени связано с кардио-кардиальным рефлексом и происходит в результате прямого и опосредованного действия на регуляцию сердечного ритма. Прямое действие заключается в снижении автоматизма синусового узла. Большое значение в формировании отрицательного хронотропного действия имеет изменение рефлекторной регуляции сердечного ритма: у больных с мерцательной тахиаритмией происходит блокада проведения наиболее слабых импульсов; повышение тонуса n. vagus в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и каротидного синуса при повышении минутного объёма крови; снижение давления в устье полых вен и правом предсердии (как следствие увеличения сократимости миокарда левого желудочка, более полного его опорожнения, снижения давления в лёгочной артерии и гемодинамической разгрузки правых отделов сердца), устранение рефлекса Бейнбриджа и рефлекторной активации симпатоадреналовой системы (в ответ на увеличение минутного объёма крови).

Уменьшает скорость проведения возбуждения через AV-узел и удлиняет эффективный рефрактерный период, благодаря увеличению активности блуждающего нерва или путём прямого действия на AV-узел, или за счёт симпатолитического эффекта. В средних дозах не влияет на скорость проведения и рефрактерность проводящей системы Гиса-Пуркинье.

Прямое вазоконстрикторное действие

Оказывает прямое вазоконстрикторное действие, которое наиболее чётко проявляется в случае, если не реализуется положительное инотропное действие. В то же время косвенный вазодилатирующий эффект (в ответ на повышение минутного объёма крови и снижение излишней симпатической стимуляции сосудистого тонуса), как правило, превалирует над прямым вазоконстрикторным действием, в результате чего снижается общее периферическое сосудистое сопротивление.

Повышает вентиляцию лёгких в ответ на вызываемую гипоксией стимуляцию хеморецепторов. Способствует нормализации функции почек и повышению диуреза.

Обладает выраженной способностью к кумуляции (материальной).

В высоких дозах повышает автоматизм синусового узла, что приводит к образованию эктопических очагов возбуждения и развитию аритмии.

В субтоксических или токсических дозах отмечается положительное батмотропное действие, проявляющееся в развитии различных (в том числе и опасных для жизни нарушений сердечного ритма) из-за электрической нестабильности кардиомиоцитов, в которых, вследствие блокады Na⁺-K⁺-насоса, снижается концентрация внутриклеточного K⁺ и повышается концентрация внутриклеточного Na⁺ и происходит сближение потенциала покоя с пороговым.

Абсорбция

Дигоксин всасывается из желудочно-кишечного тракта вариабильно — на 70–80 %. Абсорбция зависит от моторики пищеварительного тракта, лекарственной формы, одновременного приёма пищи, взаимодействия с другими лекарственными препаратами. Биодоступность — 60–80 %.

При нормальной кислотности желудочного сока разрушается незначительное количество дигоксина, при гиперацидных состояниях может разрушиться большее его количество. Для полной абсорбции требуется достаточная экспозиция в кишечнике: при снижении моторики желудочно-кишечного тракта биодоступность препарата максимальная, при усиленной перистальтике минимальная.

Распределение

Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 1–2 часа. Связь с белками плазмы — 20–25 %. Относительный объём распределения — 5 л/кг. Проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Метаболизируется в печени.

Выведение

Дигоксин выводится преимущественно почками (60–80 % в неизменённом виде). Период полувыведения составляет около 40 часов. Выведение и период полувыведения определяется функцией почек. Интенсивность почечного выведения определяется величиной гломерулярной фильтрации.

Отдельные группы пациентов

При незначительной хронической почечной недостаточности снижение почечного выведения дигоксина компенсируется за счёт печёночного метаболизма дигоксина до неактивных метаболитов.

При печёночной недостаточности компенсация происходит за счёт усиления почечного выведения дигоксина.

• В составе комплексной терапии хронической сердечной недостаточности Ⅱ (при наличии клинических проявлений) и Ⅲ–Ⅳ функционального класса;
• тахисистолическая форма мерцания и трепетания предсердий пароксизмального и хронического течения (особенно в сочетании с хронической сердечной недостаточностью).

• Повышенная чувствительность к дигоксину;
• гликозидная интоксикация;
• синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта;
• AV-блокада Ⅱ степени;
• перемежающаяся полная блокада.

• AV блокада I степени;
• синдром слабости синусового узла без водителя ритма;
• вероятность нестабильного проведения по AV узлу;
• указания в анамнезе на приступы Морганьи-Адамса-Стокса;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• изолированный митральный стеноз с редкой частотой сердечных сокращений;
• сердечная астма у больных с митральным стенозом (при отсутствии тахисистолической формы мерцательной аритмии);
• острый инфаркт миокарда;
• нестабильная стенокардия;
• артериовенозный шунт;
• гипоксия;
• сердечная недостаточность с нарушением диастолической функции (рестриктивная кардиомиопатия, амилоидоз сердца, констриктивный перикардит, тампонада сердца);
• экстрасистолия;
• выраженная дилатация полостей сердца;
• «лёгочное» сердце;
• гипокалиемия;
• гипомагниемия;
• гиперкальциемия;
• гипернатриемия;
• гипотиреоз;
• алкалоз;
• миокардит;
• пожилой возраст;
• почечная и/или печёночная недостаточность;
• ожирение.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дигоксина при беременности не проведено.

Дигоксин проходит через плацентарный барьер.

Применение дигоксина во время беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дигоксина в период грудного вскармливания не проведено.

Дигоксин проникает в грудное молоко.

При необходимости применения следует отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы.

Внутрь, внутривенно (капельно, струйно).

В процессе лечения дигоксина выделяют 2 периода: период начальной дигитализации (насыщения) и период поддерживающей терапии.

В период начальной дигитализации дигоксином происходит постепенное насыщение организма сердечным гликозидом до достижения оптимального терапевтического эффекта. Индивидуальной насыщающей дозой (ИНД) называется суммарная доза (с учётом биодоступности и суточной элиминации), приводящая к адекватному уровню дигитализации конкретного больного. Появление признаков насыщения гликозидами (прежде всего клинических) означает, что больной получил ИНД.

Терапевтический эффект гликозидов сохраняется, если в организме находится не менее 80 % от ИНД. Превышение её на 50 % обычно обусловливает развитие интоксикации. Усреднённое значение ИНД больных без сопутствующей патологии органов, ответственных за элиминацию и метаболизм, составляет среднюю насыщающую дозу (СНД). Это доза сердечного гликозида, при которой отмечается полный терапевтический эффект у большинства больных без появления токсических симптомов.

Максимально переносимая больным доза дигоксина (без явлений интоксикации) — индивидуальная максимально переносимая доза может превышать среднюю насыщающую дозу, совпадать с нею и быть меньше СНД. ИНД колеблется от 50 до 200 % от средней полной дозы. Значительное снижение индивидуальной максимально переносимой дозы встречается у больных с тяжёлым поражением миокарда и далеко зашедшей декомпенсацией, при инфаркте миокарда, «лёгочном» сердце. У этих больных признаки интоксикации развиваются раньше, чем клинические проявления положительного инотропного действия сердечных гликозидов. Коэффициент элиминации дигоксина — 20 %; СНД — 3 мг; СПД (средняя поддерживающая доза) — 0,6 мг.

При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь, по 0,25 мг 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2 раза в сутки. При внутривенном введении требуется суточная доза дигоксина 0,75 мг в 3 введения. Дигитализация достигается в среднем через 2–3 суток. Затем переводят пациента на поддерживающую дозу, которая обычно составляет 0,25–0,5 мг/сут при назначении внутрь и 0,125–0,25 мг — при внутривенном введении.

При медленной дигитализации лечение сразу начинают с поддерживающей дозы (по 0,25–0,5 мг/сут в 1 или 2 приёма). Дигитализация в этом случае наступает через неделю у большинства больных. Больным с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам назначают меньшие дозы и проводят дигитализацию в медленном темпе.

При переходе с одной лекарственной формы на другую могут потребоваться коррекция режима дозирования (различные лекарственные формы имеют различия в биодоступности). Доза 100 мкг в виде раствора для инъекций биоэквивалентна дозе 125 мкг в виде таблеток или эликсира.

При пароксизмальных наджелудочковых аритмиях вводят внутривенно струйно, 1–4 мл 0,025 % раствора (0,25–1 мг) в 10–20 мл 20 % раствора декстрозы. Для внутривенного капельного введения ту же дозу разводят в 100–200 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида. Насыщающая доза для детей составляет 0,05–0,08 мг/кг; эту дозу вводят в течение 3–5 дней при умеренно быстрой дигитализации или в течение 6–7 дней при медленной дигитализации.

Поддерживающая доза для детей составляет 0,01–0,025 мг/кг/сут.

При нарушении выделительной функции почек необходимо уменьшить дозу дигоксина: при клиренсе креатинина 50–80 мл/мин СПД составляет 50 % от СПД для лиц с нормальной функцией почек; при клиренсе креатинина менее 10 мл/мин — 25 % от обычной дозы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Желудочковая пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия (часто бигеминия, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоаурикулярная (SA) блокада, мерцание и трепетание предсердий, AV блокада; на электрокардиограмме — снижение сегмента ST с образованием двухфазного зубца T.

Со стороны пищеварительного тракта

Анорексия, тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли, некроз кишечника.

Со стороны центральной нервной системы

Нарушения сна, головная боль, головокружение, неврит, радикулит, маниакально-депрессивный синдром, парестезии и обморок, в редких случаях (преимущественно у пациентов пожилого возраста с атеросклерозом) — дезориентация, спутанность сознания, одноцветные зрительные галлюцинации.

Со стороны органов чувств

Окрашивание видимых предметов в жёлто-зелёный цвет, мелькание «мушек» перед глазами и снижение остроты зрения, макро- и микропсия.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, редко — крапивница.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза

Тромбоцитопеническая пурпура, носовые кровотечения, петехии;

Прочие

Гипокалиемия, гинекомастия.

Симптомы передозировки дигоксином

Снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, некроз кишечника; желудочковая пароксизмальная тахикардия, желудочковая экстрасистолия (часто политопная или бигеминия), узловая тахикардия, SA блокада, мерцание и трепетание предсердий, AV блокада, сонливость, спутанность сознания, делириозный психоз, снижение остроты зрения, окрашивание видимых предметов в жёлто-зелёный цвет, мелькание «мушек» перед глазами, восприятие предметов в уменьшенном или увеличенном виде; неврит, радикулит, маниакально-депрессивный психоз, парестезии.

Лечение передозировки дигоксином

Отмена препарата, назначение активированного угля (для уменьшения всасывания), введение антидотов (димеркаптопропансульфоната натрия, натрия кальция эдетата, антител к дигоксину), симптоматическая терапия. Проводить постоянное мониторирование электрокардиограммы.

В случаях гипокалиемии широко применяются соли калия: 0,5–1 г калия хлорида растворяют в воде и принимают несколько раз в день до суммарной дозы 3–6 г (40–80 мЭкв ионов калия) для взрослых при условии адекватной функции почек. В экстренных случаях показано внутривенное капельное введение 2 % или 4 % раствора калия хлорида. Суточная доза составляет 40–80 мЭкв K⁺ (разведённого до концентрации 40 мЭкв K⁺ на 500 мл). Рекомендуемая скорость введения не должна превышать 20 мЭкв/ч (под контролем электрокардиограммы).

При гипомагниемии рекомендуется парентеральное применение солей магния.

В случаях желудочковой тахиаритмии показано медленное внутривенное введение лидокаина. У больных с нормальной функцией сердца и почек обычно бывает эффективно медленное внутривенное введение (в течение 2–4 минут) лидокаина в начальной дозе 1–2 мг/кг массы тела, с последующим переходом на капельное введение со скоростью 1–2 мг/мин. У больных с нарушением функции почек и/или сердца дозу необходимо соответствующим образом уменьшить.

При наличии AV блокады Ⅱ–Ⅲ степени не следует назначать лидокаин и соли калия до тех пор, пока не будет установлен искусственный водитель ритма.

Во время лечения необходимо следить за содержанием кальция и фосфора в крови и суточной моче.

Имеется опыт применения следующих препаратов с возможным положительным эффектом: β-адреноблокаторов, прокаинамида, бретилия тозилата и фенитоина. Кардиоверсия может спровоцировать фибрилляцию желудочков.

Для лечения брадиарипмий и AV блокады показано применение атропина. При AV блокаде Ⅱ–Ⅲ степени, асистолии и подавлении активности синусового узла показана установка искусственного водителя ритма.

При сочетании с препаратами, вызывающими нарушения электролитного баланса, в частности гипокалиемию (например, диуретиками, глюкокортикостероидами, инсулином, β-адреномиметиками, амфотерицином B), повышается риск возникновения аритмий и развития других токсических эффектов дигоксина.

Гиперкальциемия также может привести к развитию токсических эффектов дигоксина, поэтому следует избегать внутривенного введения солей кальция больным, принимающим дигоксин. В этих случаях дозу дигоксина необходимо уменьшить.

Некоторые препараты могут повысить концентрацию дигоксина в сыворотке крови, например, хинидин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (особенно верапамил), амиодарон, спиронолактон и триамтерен.

Абсорбция дигоксина в кишечнике может быть снижена под действием колестирамина, колестипола, алюминий-содержащих антацидов, неомицина, тетрациклинов.

Имеются данные, что одновременное применение спиронолактона не только изменяет концентрацию дигоксина в сыворотке крови, но также может влиять на результаты метода определения концентрации дигоксина, поэтому требуется особое внимание при оценке полученных результатов.

Снижение биодоступности: активированный уголь, вяжущие лекарственные средства, каолин, сульфасалазин (связывание в просвете ЖКТ); метоклопрамид, неостигмина метилсульфат (прозерин) (усиление моторики ЖКТ).

Увеличение биодоступности: антибиотики широкого спектра действия, подавляющие кишечную микрофлору (уменьшение разрушения в ЖКТ). Бета-адреноблокаторы и верапамил усиливают выраженность отрицательного хронотропного эффекта, снижают силу инотропного эффекта.

Индукторы микросомального окисления (барбитураты, фенилбутазон, фенитоин, рифампицин, противоэпилептические средства, пероральные контрацептивы) могут стимулировать метаболизм дигоксина (при их отмене возможна дигиталисная интоксикация).

При одновременном применении с дигоксином ниже указанных лекарственных средств возможно их взаимодействие, вследствие которого уменьшается терапевтическое действие или проявляется побочное или токсическое действие дигоксина: минерало-, глюкокортикостероиды; амфотерицин B для инъекции; ингибиторы карбоангидразы; адренокортикотропный гормон; диуретические препараты, способствующие выделению воды и ионов калия (буметанид, этакриновая кислота, фуросемид, индапамид, маннитол и производные тиазида); натрия фосфат.

Гипокалиемия, вызванная упомянутыми лекарственными средствами, повышает риск токсического действия дигоксина, поэтому при одновременном применении их с дигоксином требуется постоянное наблюдение за концентрацией калия в крови.

• Препараты зверобоя продырявленного: совместное применение снижает биодоступность дигоксина, увеличивая скорость печёночного метаболизма и существенно уменьшает концентрацию дигоксина в плазме крови.
• Амиодарон: увеличивает концентрацию дигоксина в плазме крови до токсического уровня. Взаимодействие амиодарона и дигоксина угнетает активность синусового и атриовентрикулярного узлов сердца и проводимость нервного импульса по проводящей системе сердца. Поэтому, назначив амиодарон, дигоксин отменяют или его дозу уменьшают наполовину;
• Препараты солей алюминия, магния и другие средства, применяемые в качестве антацидных, могут уменьшить всасывание дигоксина и снизить его концентрацию в крови;
• Одновременное применение с дигоксином: антиаритмических средств, солей кальция, панкурония бромида, алкалоидов раувольфии, суксаметония йодида и симпатомиметиков может спровоцировать развитие нарушений сердечного ритма, поэтому в этих случаях необходимо контролировать сердечную деятельность и ЭКГ пациента;
• Каолин, пектин и другие адсорбенты, колестирамин, колестипол, слабительные средства, неомицин и сульфасалазин снижают всасывание дигоксина и тем самым снижают его лечебное действие;
• Блокаторы «медленных» кальциевых каналов, каптоприл — увеличивают концентрацию дигоксина в плазме крови, поэтому, применяя их вместе, следует уменьшить дозу дигоксина, чтобы не проявилось токсическое воздействие препарата;
• Эдрофония хлорид (антихолинэстеразное средство) повышает тонус парасимпатической нервной системы, поэтому взаимодействие его с дигоксином может вызвать выраженную брадикардию;
• Эритромицин — улучшает всасывание дигоксина в кишечнике;
• Гепарин — дигоксин снижает антикоагулянтное действие гепарина, поэтому дозу его приходится увеличивать;
• Индометацин снижает выведение дигоксина, поэтому возрастает опасность токсического воздействия препарата;
• Раствор магния сульфата для инъекций применяют для снижения токсического воздействия сердечных гликозидов;
• Фенилбутазон — снижает концентрацию дигоксина в сыворотке крови;
• Препараты солей калия: их нельзя принимать, если под воздействием дигоксина появились нарушения проводимости на ЭКГ. Однако соли калия часто назначают вместе с препаратами наперстянки для предупреждения нарушений ритма сердца;
• Хинидин и хинин — эти препараты могут резко увеличить концентрацию дигоксина;
• Спиронолактон — снижает скорость выделения дигоксина, поэтому приходится при совместном применении корригировать дозу препарата;
• Таллия [²⁰¹TI] хлорид — при исследовании перфузии миокарда препаратами талия, дигоксин снижает степень накопления таллия [²⁰¹TI] в местах поражения сердечной мышцы и искажает данные исследования;
• Гормоны щитовидной железы — при их назначении усиливается обмен веществ, поэтому дозу дигоксина обязательно следует увеличивать.

Во время лечения дигоксином пациент должен находиться под наблюдением врача для того, чтобы избежать развития побочных эффектов. Больным, получающим препараты наперстянки, нельзя назначать препараты кальция для парентерального введения.

Следует снизить дозу дигоксина пациентам с хроническим «лёгочным» сердцем, коронарной недостаточностью, нарушениями водно-электролитного баланса, почечной или печёночной недостаточностью. У больных пожилого возраста также требуется осторожный подбор дозы, особенно при наличии у них одного или нескольких вышеназванных состояний. При этом следует учитывать, что у этих больных даже при нарушении функции почек значения клиренса креатинина (КК) могут быть в пределах нормы, что связано со снижением мышечной массы и уменьшением синтеза креатинина. Так как при почечной недостаточности нарушаются фармакокинетические процессы, то подбор дозы следует проводить под контролем концентрации дигоксина в сыворотке крови. Если это неосуществимо, то можно воспользоваться следующими рекомендациями: в общем, дозу следует сокращать приблизительно на столько же процентов, на сколько снижен клиренс креатинина. Если КК не определялся, то его можно приблизительно рассчитать, исходя из показателя концентрации креатинина в сыворотке крови (ККС). Для мужчин по формуле (140 — возраст)/ККС. Для женщин полученный результат следует умножить на 0,85. При тяжёлой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 15 мл/мин.) концентрацию дигоксина в сыворотке крови следует определять через каждые 2 недели, по крайней мере, в начальный период лечения.

При идиопатическом субаортальном стенозе (обструкция выходного тракта левого желудочка асимметрически гипертрофированной межжелудочковой перегородкой) назначение дигоксина приводит к нарастанию выраженности обструкции.

При выраженном митральном стенозе и нормо- или брадикардии сердечная недостаточность развивается вследствие снижения диастолического наполнения левого желудочка. Дигоксин, увеличивая сократимость миокарда правого желудочка, вызывает дальнейшее повышение давления в системе лёгочной артерии, что может спровоцировать отёк лёгких или усугубить левожелудочковую недостаточность. Больным с митральным стенозом сердечные гликозиды назначают при присоединении правожелудочковой недостаточности, либо при наличии мерцательной тахиаритмии.

У больных с AV блокадой II степени назначение сердечных гликозидов может её усугубить и привести к развитию приступа Морганьи-Адамса-Стокса. Назначение сердечных гликозидов при AV блокаде I степени требует осторожности, частого контроля ЭКГ, а в ряде случаев — фармакологической профилактики средствами, улучшающими AV проводимость.

Дигоксин при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта, замедляя AV проводимость, способствует проведению импульсов через добавочные пути проведения в обход AV узла и, тем самым, провоцирует развитие пароксизмальной тахикардии.

Вероятность возникновения гликозидной интоксикации возрастает при гипокалиемии, гипомагниемии, гиперкальциемии, гипернатриемии, гипотиреозе, выраженной дилатации полостей сердца, «лёгочном» сердце, миокардите и у пожилых людей. В качестве одного из методов контроля дигитализации при назначении сердечных гликозидов используют мониторинг их плазменной концентрации.

Перекрёстная чувствительность

Аллергические реакции на дигоксин и другие препараты наперстянки развиваются редко. Если появляется повышенная чувствительность в отношении какого-нибудь одного препарата наперстянки, другие представители данной группы применять можно, так как перекрёстная чувствительность препаратам наперстянки не свойственна.

Перед прекращением применения препарата необходимо информировать об этом врача.

В период лечения следует исключить использование контактных линз.

• АТХ

  C01AA05

• Фармакологическая группа

  Сердечные гликозиды и негликозидные кардиотонические средства

• Коды МКБ 10

  I47.1 Наджелудочковая тахикардия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.8 Другие уточнённые нарушения сердечного ритма

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)