Нетакимаб

Нетакимаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, в терапевтических концентрациях специфически связывающим интерлейкин-17А (ИЛ-17А), находящийся непосредственно в тканях или в крови и других биологических жидкостях. ИЛ-17А — провоспалительный цитокин, гиперпродукция которого преимущественно обусловлена активацией Тh17-лимфоцитов. В рамках врождённого иммунитета ИЛ-17А выполняет защитную роль. При хронических иммуновоспалительных заболеваниях патологическая активация Тh17-лимфоцитов и гиперпродукция ИЛ-17 стимулирует Т-клеточный ответ и усиленную продукцию других медиаторов воспаления: ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α), факторов роста (G-CSF, GM-CSF) и различных хемокинов.

Нетакимаб обладает высокой термодинамической константой специфического связывания с ИЛ-17А человека. По данным доклинических исследований специфическое связывание нетакимаба в нормальных тканях человека ограничено тканями лёгкого, тимуса, лимфатического узла, миндалин, что согласуется с данными об экспрессии ИЛ-17 клетками этих тканей.

Применение нетакимаба не сопровождается статистически значимым изменением уровня Т-лимфоцитов и не влияет на уровень и соотношение иммуноглобулинов классов  A, G и  М.

Специфическая противовоспалительная активность нетакимаба продемонстрирована в тестах in vitro и in vivo. Нетакимаб дозозависимо ингибирует ИЛ-17 и ФНОα-зависимую продукцию интерлейкина-6 на культуре клеток при IC₅₀ 40  рМ. На модели коллаген-индуцированного артрита у яванских макак (Масаса fascicularis) многократное (один раз в неделю в течение 4-х недель) подкожное введение нетакимаба сопровождается снижением выраженности воспалительной реакции в суставах, что подтверждено при гистологическом исследовании (суставной хрящ остается интактным, синовиальные оболочки — без признаков поражения и воспалительной реакции, пролиферации синовиоцитов не отмечено).

У больных псориазом использование нетакимаба сопровождается угасанием явлений воспаления и гиперкератоза в коже, достоверным снижением уровня C-реактивного белка и СОЭ. У пациентов с активным анкилозирующим спондилитом и псориатическим артритом на фоне применения нетакимаба отмечается уменьшение симптомов воспаления в позвоночнике, энтезисах и суставах, а также быстрое снижение концентрации C-реактивного белка, являющегося маркёром воспаления.

Всасывание/распределение

Изменение концентрации нетакимаба после его подкожного введения является дозозависимым (значения C_max, C_max–mult, AUC_0–t находятся в прямой зависимости от дозы). Препарат характеризуется медленной фазой абсорбции с постепенным линейным нарастанием концентрации в сыворотке крови.

При однократном подкожном введении нетакимаба в дозе 120 мг пациентам с бляшечным псориазом препарат начинал обнаруживаться в сыворотке крови в течение 0,5–4 часов после введения; максимальная концентрация нетакимаба (C_max) составляла 15,1 [7,7–19,3] мкг/мл, время её достижения — 144 [72–168] ч, AUC_0–168 — 1667,8 [932,2–2270,8] (мкг/мл) ч.

При повторных введениях отмечено накопление препарата в сыворотке крови с ростом концентрации в 1,8-3,6 раз. Максимальная концентрация при многократном введении (C_mах–mult) составляла 33,0 [23,1–44,0] мкг/мл и достигалась (T_max–mult) через 1680 [672–2016] часов.

Элиминация

Характеристики выведения нетакимаба являются типичными для препаратов на основе моноклональных антител: показатели K_el, T_½, MRT, Сl не зависят от дозы вводимого препарата, период полувыведения после однократного введения составляет около 16 суток. Средний клиренс нетакимаба при однократном введении дозы 120 мг пациентам с бляшечным псориазом составил 1,8 л/сутки.

Фармакокинетические параметры нетакимаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом схожи с таковыми у пациентов с бляшечным псориазом.

Пациенты с почечной и печёночной недостаточностью: фармакокинетические данные у больных с почечной и печёночной недостаточностью отсутствуют.

Пациенты в возрасте старше 65 лет: фармакокинетические данные у лиц в возрасте старше 65 лет отсутствуют.

• Бляшечный псориаз среднетяжёлой и тяжёлой степени у взрослых пациентов, когда показана системная терапия или фототерапия.
• Активный анкилозирующий спондилит у взрослых пациентов при недостаточном ответе на стандартную терапию.
• Активный псориатический артрит в режиме монотерапии или в комбинации с метотрексатом при недостаточном ответе на стандартную терапию.

Внесён в список возможных к назначению препаратов упреждающей противовоспалительной терапии COVID-19 у взрослых пациентов.*

* См. подробнее Версия 16 (18.08.2021) — Временные методические рекомендации профилактики, диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) — Минздрав России.

Смотрите также код МКБ 10: U07.1 КОВИД-19 (COVID-19), вирус идентифицирован

• Гиперчувствительность к нетакимабу.
• Клинически значимые инфекционные заболевания в острой фазе, включая туберкулёз.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет.
• Беременность.
• Лактация.

Следует соблюдать осторожность при назначении нетакимаба пациентам с хроническими и рецидивирующими инфекциями или с анамнестическими указаниями на них, в периоде ранней реконвалесценции после тяжёлых и среднетяжёлых инфекционных заболеваний, а также после недавно проведённой вакцинации живыми вакцинами.

В связи с отсутствием данных клинических исследований о применении нетакимаба у пациентов старше 65 лет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам указанной возрастной группы.

В связи с отсутствием сведений о применении нетакимаба у больных воспалительными заболеваниями кишечника, следует избегать его назначения пациентам с болезнью Крона или язвенным колитом.

Применение при беременности

При применении нетакимаба у животных не выявлено отрицательного влияния на репродуктивную функцию, эмбриотоксичности или тератогенных эффектов. Исследований влияния на плод у беременных женщин не проводилось. Нетакимаб противопоказан к применению во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Нет данных о проникновении нетакимаба в грудное молоко. Учитывая, что иммуноглобулины класса G, к которым относится нетакимаб, при циркуляции в крови матери могут выделяться с грудным молоком, применение в период грудного вскармливания противопоказано. Во избежание негативного воздействия на ребёнка следует прекратить либо грудное вскармливание, либо терапию, учитывая соотношение риска и пользы для матери и ребёнка.

Фертильность

В исследованиях у животных не обнаружено негативного воздействия нетакимаба на фертильность. Данные о влиянии препарата на фертильность у людей отсутствуют.

Подкожно.

Ниже приведён перечень нежелательных реакций, зарегистрированных у пациентов, получавших нетакимаб в рамках клинических исследований, и имеющих определённую, вероятную или возможную связь с приёмом препарата. Частота указана с учётом следующих критериев: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1000), очень редко (≤10 000).

Инфекции и инвазии

Часто — инфекции верхних дыхательных путей; нечасто — инфекция дыхательных путей, пневмония, назофарингит, фарингит, синусит, инфекция мочевыводящих путей, кандидоз пищевода, конъюнктивит вирусный, простой герпес, стафилококковое импетиго, фурункул, туберкулёзная инфекция.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гипербилирубинемия.

Желудочно-кишечные нарушения

Нечасто — боль в животе, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Нечасто — экзема, дерматит, сыпь, зуд, крапивница.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто — нейтропения, лейкопения, лимфоцитоз; нечасто — тромбоцитопения, лимфопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто — эписклерит.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль, головокружение, парестезия, поражение лицевого нерва.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто — синусовая брадикардия, блокада левой ножки пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов

Нечасто — гипертензия (в том числе изолированная систолическая/диастолическая гипертензия), гипертонический криз.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Нечасто — гриппоподобное заболевание*, местная реакция**.

Нарушения метаболизма и питания

Нечасто — гипергликемия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — протеинурия.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), положительный результат исследования на комплекс Mycobacterium tuberculosis; нечасто — повышение гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня холестерина в крови, увеличение веса.

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Нечасто — головокружение во время процедуры (во время инъекции).

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — инфицированный невус.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Нечасто — фиброзно-кистозная болезнь молочных желёз.

* «Гриппоподобное заболевание» характеризуется появлением ряда симптомов, сходных с выявляемыми при гриппе или простуде, включая, например, но не ограничиваясь: повышение температуры, озноб, ломоту в теле, недомогание, слабость, снижение аппетита, сухой кашель, которые имеют временную связь с проведением инъекции препарата.

** Местные реакции могут включать в себя любые неблагоприятные проявления, возникающие в месте инъекции.

Клинические данные о передозировке отсутствуют. Максимальная переносимая доза для человека не установлена. В клинических исследованиях явлений дозолимитирующей токсичности не зарегистрировано: при подкожном введении препарата нетакимаб в максимальной дозе 3 мг/кг (195–355 мг для взрослого человека с весом 65–85 кг) патологических отклонений не было выявлено.

Специфический антидот отсутствует. Лечение симптоматическое.

Сведений о наличии неблагоприятных лекарственных взаимодействий нетакимаба с другими лекарственными препаратами до настоящего времени не получено. Предполагается, что нетакимаб может усиливать иммуносупрессивное действие глюкокортикоидов, метотрексата, сульфасалазина, лефлуномида и других базисных противовоспалительных препаратов.

Смешивание препарата с другими лекарственными средствами, введение в виде инфузии строго запрещено.

Наличие таких потенциально тяжёлых инфекций как ВИЧ, активный гепатит B и/или C, сифилис, туберкулёз, относится к противопоказаниям для назначения нетакимаба. Применение нетакимаба у данной группы больных не изучено. Учитывая иммуносупрессивное действие нетакимаба, терапия этим препаратом потенциально может приводить к обострению хронических инфекций и повышению риска первичного инфицирования. Необходимо проводить скрининг и оценивать соотношение риска и пользы терапии нетакимабом у этих пациентов.

Пациентам с активным туберкулёзом терапия нетакимабом противопоказана. Перед назначением нетакимаба и в ходе терапии необходимо проводить стандартный скрининг на туберкулёз. Пациентам с латентным туберкулёзом рекомендуется пройти стандартный курс противотуберкулёзной терапии перед началом терапии нетакимабом.

При реактивации гепатита В терапия нетакимабом должна быть прекращена и назначена соответствующая противовирусная терапия.

Женщины детородного возраста и их половые партнёры должны использовать эффективные средства контрацепции в период проведения терапии.

При использовании нетакимаба потенциально возможно развитие реакции гиперчувствительности. В рамках проведённых клинических исследований нетакимаба анафилактических реакций не зарегистрировано, нечасто отмечались реакции гиперчувствительности и крапивница. Однако при использовании других ингибиторов ИЛ17 крапивница и анафилактические реакции отмечались в редких и очень редких случаях. При возникновении анафилактических или других серьёзных аллергических реакций применение нетакимаба следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию.

Наличие алкогольной или наркотической зависимости, а также психических расстройств может стать причиной несоблюдения пациентом графика лечения нетакимабом, что, в свою очередь может привести к снижению эффективности терапии. Необходим более тщательный мониторинг за пациентами с указанными состояниями в связи с отсутствием результатов клинических исследований на данной категории пациентов и возможностью повышенного риска развития гепатотоксичности и других неблагоприятных последствий.

Иммуногенность

В ходе клинических исследований нетакимаба при лечении псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита выработка связывающих антител к нетакимабу была зарегистрирована менее чем в 0,5 % случаев. Нейтрализующих антител выявлено не было. Полученные данные демонстрируют низкую иммуногенность нетакимаба у пациентов с псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом.

Пациенты в возрасте старше 65 лет

Данные об эффективности и безопасности препарата у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены. Не предполагается наличия существенных возрастных различий в распределении и выведении препарата.

Пациенты с нарушениями функции почек и печени

Эффективность и безопасность препарата у данной категории пациентов не изучались.

Пациенты моложе 18 лет, дети

Исследование эффективности и безопасности препарата у детей и лиц моложе 18 лет не проводилось.

Вакцинация

Не следует проводить иммунизацию живыми вакцинами в ходе лечения нетакимабом, так как клиническая оценка безопасности данного взаимодействия в рамках клинических исследований не проводилась. Вакцинация живыми вакцинами до начала терапии нетакимабом, а также интервал между вакцинацией и началом терапии должны соответствовать действующим клиническим рекомендациям. Иммунизация инактивированными вакцинами во время терапии нетакимабом должна выполняться с осторожностью.

Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с машинами и/или механизмами.

• АТХ

  L04AC20

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)