Паловаротен

Паловаротен — пероральный селективный агонист гамма-рецептора ретиноевой кислоты (RARγ), уменьшает воспаление и ускоряет восстановление. Связываясь с RARγ, паловаротен снижает нижестоящий сигнальный путь BMP/ALK2, ингибируя фосфорилирование SMAD1/5/8, что снижает зависимый от ALK2/SMAD хондрогенез и дифференцировку остеоцитов, что приводит к уменьшению образования эндохондральной кости.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) 3–4 часа.

Коэффициент накопления — 1,04–1,16.

Максимальная плазменная концентрация (стационарная)

• Хроническая суточная доза 5 мг или эквивалент по весу — 40,6 нг/мл
• Доза при обострении 10 мг или эквивалент по весу — 78,4 нг/мл
• Доза при обострении 20 мг или эквивалент по весу — 165 нг/мл

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)

• Хроническая суточная доза 5 мг или эквивалент по весу — 264 нг × ч/мл
• Доза при обострении 10 мг или эквивалент по весу — 540 нг × ч/мл
• Доза при обострении 20 мг или эквивалент по весу — 1060 нг × ч/мл

Влияние еды

• Средняя AUC и средняя пиковая концентрация в плазме увеличились примерно на 40 % и 16 % соответственно.
• Пиковое время плазмы было задержано примерно на 2 часа при приёме пищи с высоким содержанием жиров и калорий (800–1000 калорий, 15 % белков, 25 % углеводов и 50–60 % жиров).
• Не наблюдалось клинически значимых различий в AUC и пиковой концентрации в плазме при приёме целой капсулы по сравнению с содержимым, высыпанным на 1 чайную ложку яблочного пюре после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров.

Распределение

Связь с белками плазмы — 97,9–99,6 %

Объём распределения (V_d) — 237 л

Биотрансформация

Активно метаболизируется CYP3A4.

Незначительная степень по CYP2C8 и CYP2C19.

4 основных метаболита (M2, M3, M4a, M4b); M3 и M4b составляют ~1,7 % и 4,2 % активности исходного препарата.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 8,7 часа.

Клиренс (Cl) — 19,9 л/ч.

Выведение: с фекалиями — 97,1 %; с мочой — 3,2 %.

Лечение гетеротопической оссификации и прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии.

Оссифицирующая фибродисплазия — чрезвычайно редкая патология остеогенеза, при которой мышцы, сухожилия и связки постепенно превращаются в кости. Оценочно заболевание поражает 1 человека на 2 000 000.

• Гиперчувствительность, в том числе к ретиноидам;
• одновременный приём витамина A;
• одновременный приём сильных или умеренных индукторов/ингибиторов CYP3A;
• одновременный приём производных тетрациклина;/li>
• беременность;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• лактация.

Применение в период беременности

Данные о применении паловаротена у беременных женщин отсутствуют. На основании результатов исследований на животных и классовых эффектов ретиноидов, может нанести вред плоду при приёме во время беременности.

Применение паловаротена во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому паловаротен не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 месяца после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Экспериментальные исследования на животных

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения, как минимум за 1 неделю до первого приёма препарата, необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии паловаротеном и, как минимум, в течение 1 месяца после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции паловаротена в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии паловаротеном с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии паловаротеном для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения паловаротеном и в течение как минимум 1 месяца после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии паловаротена на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — фармакокинетика неизвестна.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — фармакокинетика неизвестна.

Перорально (внутрь).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Преждевременное закрытие эпифиза, <18 лет (27 %)

Частота не определена — потеря минеральной плотности костной ткани и рентгенологические переломы позвонков были идентифицированы как риск.

Хроническое дозирование

Очень часто — сухость кожи (61 %), сухость губ (47 %), артралгия (36 %), зуд (34 %), боль в конечностях (29 %), сыпь (28 %), алопеция (24 %), эритема (19 %), головная боль (19 %), боль в спине (17 %), шелушение кожи (15 %), тошнота (15 %), скелетно-мышечная боль (14 %), миалгия (12 %).

Часто — сухость глаз (10 %), гиперчувствительность (10 %), периферический отёк (9 %), усталость (5 %), гипертриглицеридемия (2 %), повышенный уровень АЛТ, доза 5 мг (1,5 %).

Дозирование при обострении

Очень часто — сухость кожи (57 %), зуд (48 %), сухость губ (38 %), эритема (32 %), артралгия (31 %), сыпь (30 %), алопеция (30 %), шелушение кожи (29 %), боль в конечностях (28 %), сухость глаз (22 %), гиперчувствительность (20 %), периферический отёк (19 %), головная боль (19 %), тошнота (13 %), скелетно-мышечная боль (13%), боль в спине (11 %), усталость (11 %).

Часто — миалгия (9 %), повышенный уровень АЛТ, доза 20/10 мг при обострении (7 %); гипертриглицеридемия (4 %).

Из-за риска тератогенного действия и для сведения к минимуму воздействия паловаротена на плод вводят только при соблюдении условий для предотвращения беременности.

Преждевременное закрытие эпифиза происходит у растущих детей, получающих паловаротен, рекомендуется тщательный мониторинг.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  M09AX11

• Коды МКБ 10

  M61.1 Миозит оссифицирующий прогрессирующий

  M61 Кальцификация и оссификация мышцы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)