Пароксетин

Пароксетин — мощный и селективный ингибитор обратного захвата 5-гидрокситриптамина (5-HT, серотонина) нейронами головного мозга, что определяет его антидепрессивное действие и эффективность при лечении обсессивно-компульсивного (ОКР) и панического расстройства. По своему химическому строению пароксетин отличается от трициклических, тетрациклических и других известных антидепрессантов.

Основные метаболиты пароксетина представляют собой полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые быстро выводятся из организма, обладают слабой фармакологической активностью и не влияют на его терапевтическое действие. При метаболизме пароксетина не нарушается обусловленный его действием селективный захват 5-HT нейронами.

Пароксетин имеет слабый аффинитет к мускариновым холинергическим рецепторам, а исследования на животных показали, что он обладает лишь слабыми антихолинергическими свойствами.

В соответствии с избирательным действием пароксетина, исследования in vitro показали, что он, в отличие от трициклических антидепрессантов, обладает слабым аффинитетом к α₁-, α₂ и β-адренорецепторам, а также к дофаминовым (D₂), 5-HT₁-подобным, 5-HT₂ и гистаминовым (H₁) рецепторам. Это отсутствие взаимодействия с постсинаптическими рецепторами in vitro подтверждается результатами исследований in vivo, которые продемонстрировали отсутствие у пароксетина способности угнетать центральную нервную систему и вызывать артериальную гипотензию.

По данным исследования поведения и ЭЭГ, у пароксетина выявляются слабые активирующие свойства, когда он назначается в дозах выше тех, которые необходимы для ингибирования захвата 5-HT. У здоровых добровольцев он не вызывает значительного изменения уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и ЭЭГ.

В отличие от антидепрессантов, которые ингибируют захват норадреналина, пароксетин намного слабее подавляет антигипертензивные эффекты гуанитидина.

Всасывание

После приёма внутрь пароксетин хорошо абсорбируется и подвергается метаболизму «первого прохождения». Вследствие метаболизма «первого прохождения», в системный кровоток поступает меньшее количество пароксетина, чем то, которое абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. По мере увеличения количества пароксетина в организме при однократном приёме больших доз или при многократном приёме обычных доз происходит частичное насыщение метаболического пути первого прохождения и уменьшается клиренс пароксетина из плазмы. Это приводит к непропорциональному повышению концентраций пароксетина в плазме. Поэтому его фармакокинетические параметры не стабильны, следствием чего является нелинейная кинетика. Следует отметить, однако, что нелинейность обычно выражена слабо и наблюдается только у тех пациентов, у которых на фоне приёма низких доз препарата в плазме достигаются низкие уровни пароксетина. Стабильные концентрации в плазме достигаются через 7–14 дней после начала лечения пароксетином, его фармакокинетические параметры, скорее всего, не изменяются во время длительной терапии.

Распределение

Пароксетин широко распределяется в тканях, и фармакокинетические расчёты показывают, что в плазме остаётся лишь 1 % всего количества пароксетина, присутствующего в организме. В терапевтических концентрациях примерно 95 % находящегося в плазме пароксетина связано с белками. Не обнаружено корреляции между концентрациями пароксетина в плазме и его клиническим эффектом (то есть с побочными реакциями и эффективностью). Установлено, что пароксетин в небольших количествах проникает в грудное молоко женщин, а также в эмбрионы и плоды лабораторных животных

Биотрансформация

Главными метаболитами пароксетина являются полярные и конъюгированные продукты окисления и метилирования, которые легко элиминируются из организма. Учитывая относительное отсутствие у этих метаболитов фармакологической активности, можно утверждать, что они не влияют на терапевтические эффекты пароксетина. Метаболизм не ухудшает способность пароксетина избирательно ингибировать обратный захват серотонина.

Выведение

Почками в виде неизменённого пароксетина экскретируется менее 2 % от принятой дозы, тогда как экскреция метаболитов достигает 64 % от дозы. Около 36 % дозы экскретируется через кишечник, вероятно попадая в него с желчью; экскреция через кишечник неизмененного пароксетина составляет менее 1 % дозы. Таким образом, пароксетин элиминируется почти целиком посредством метаболизма. Экскреция метаболитов носит двухфазный характер: вначале является результатом метаболизма первого прохождения, затем контролируется системной элиминацией пароксетина. Период полувыведения (T_½) пароксетина около 1 суток (16–24 часа).

• Депрессия различной этиологии;
• обсессивно-компульсивное расстройство;
• паническое расстройство;
• социальные фобии;
• генерализованное тревожное расстройство;
• посттравматическое стрессовое расстройство.

• Повышенная чувствительность к пароксетину.
• Одновременное применение пароксетина с ингибиторами моноаминооксидазы (МАО). Пароксетин не следует применять одновременно с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после их отмены. Ингибиторы МАО нельзя назначать в течение 2 недель после окончания лечения пароксетином.
• Сочетанное применение с тиоридазином. Пароксетин не следует назначать в комбинации с тиоридазином, поскольку, как и другие препараты, угнетающие активность печёночного фермента CYP450 2D6, пароксетин может повышать концентрации тиоридазина в плазме, что может привести к удлинению интервала QT и связанной с этим аритмии «пируэт» (torsades de pointes) и внезапной смерти.
• Сочетанное применение с пимозидом.
• Беременность и период лактации
• Возраст младше 18 лет.

• Печёночная недостаточность;
• почечная недостаточность;
• закрытоугольная глаукома;
• гиперплазия предстательной железы;
• мания;
• патология сердца;
• эпилепсия;
• судорожные состояния;
• назначение электроимпульсной терапии;
• приём препаратов, повышающих риск кровотечения;
• наличие факторов риска повышенной кровоточивости и заболевания, повышающие риск кровоточивости;

пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения пароксетина при беременности не проведено. Исследования на животных не выявили у пароксетина тератогенной или избирательной эмбриотоксической активности.

Последние эпидемиологические исследования исходов беременности при приёме антидепрессантов в I триместре выявили увеличение риска врождённых аномалий, в частности, сердечно-сосудистой системы (например, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок), связанных с приёмом пароксетина. По данным встречаемость дефектов сердечно-сосудистой системы при применении пароксетина во время беременности приблизительно равна 1/50, тогда как ожидаемая встречаемость таких дефектов в общей популяции приблизительно равна 1/100 новорождённых. При назначении пароксетина необходимо рассмотреть возможность альтернативного лечения у беременных и планирующих беременность женщин. Есть сообщения о преждевременных родах у женщин, которые получали во время беременности пароксетин или другие препараты группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), однако причинно-следственная связь между этими препаратами и преждевременными родами не установлена. Пароксетин не следует применять во время беременности, если его потенциальная польза не превышает возможный риск.

Необходимо особенно внимательно наблюдать за состоянием здоровья тех новорождённых, матери которых принимали пароксетин на поздних сроках беременности, поскольку имеются сообщения об осложнениях у новорождённых, подвергавшихся воздействию пароксетина или других препаратов группы СИОЗС в III триместре беременности. Следует отметить, однако, что и в данном случае причинно-следственная связь между упомянутыми осложнениями и этой медикаментозной терапией не установлена. Описанные клинические осложнения включали: респираторный дистресс-синдром, цианоз, апноэ, судорожные припадки, нестабильность температуры, трудности с кормлением, рвоту, гипогликемию, артериальную гипертензию, гипотензию, гиперрефлексию, тремор, дрожь, нервную возбудимость, раздражимость, летаргию, постоянный плач и сонливость. В некоторых сообщениях симптомы были описаны как неонатальные проявления синдрома отмены. В большинстве случаев описанные осложнения возникали сразу после родов или вскоре после них (менее 24 часов).

По данным эпидемиологических исследований приём препаратов группы СИОЗС (включая пароксетин) на поздних сроках беременности сопряжён с увеличением риска развития персистирующей лёгочной гипертензии новорождённых. Повышенный риск наблюдается у детей, рождённых от матерей, принимавших СИОЗС на поздних сроках беременности, в 4–5 раз превышает наблюдаемый в общей популяции (1–2 на 1 000 случаев беременности).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения пароксетина в период грудного вскармливания не проведено.

Пароксетин проникает в грудное молоко в небольших количествах.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Фертильность

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (включая пароксетин) могут влиять на качество семенной жидкости. Этот эффект обратим после отмены препарата. Изменение свойств спермы может повлечь нарушение фертильности. В период применения препарата мужчинам необходимо принимать меры по предохранению от беременности партнёрши.

При приёме внутрь начальная доза составляет 10–20 мг/сут. При необходимости, в зависимости от показаний, дозу повышают до 40–60 мг/сут. Увеличение дозы проводят постепенно — на 10 мг с интервалом в 1 неделю. Частота приёма — 1 раз в сутки. Лечение длительное. Эффективность терапии оценивается через 6–8 недель.

Для пожилых и ослабленных больных, а также при нарушениях функции почек и печени начальная доза — 10 мг/сут; максимальная доза — 40 мг/сут.

Со стороны нервной системы

Сонливость, тремор, астения, бессонница, головокружение, утомляемость, судороги, экстрапирамидные расстройства, серотониновый синдром, галлюцинации, мания, спутанность сознания, ажитация, тревога, деперсонализация, приступы паники, повышенная нервная возбудимость, парестезии, снижение способности к концентрации внимания.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миалгия, миастения, миоклония, миопатический синдром.

Со стороны органов чувств

Нарушения зрения, изменение вкуса.

Со стороны мочеполовой системы

Нарушения половой функции, включая импотенцию и расстройства эякуляции, задержка мочи, гиперпролактинемия/галакторея, аноргазмия, учащение мочеиспускания.

Со стороны пищеварительной системы

Снижение аппетита, тошнота, рвота, сухость во рту, запоры или диарея, в очень редких случаях — гепатит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Ортостатическая гипотензия.

Прочие

Повышенное потоотделение, аллергические реакции (сыпь, крапивница, экхиматозы, зуд, ангионевротический отёк), гипонатриемия, нарушение секреции антидиуретического гормона, синдром отмены при резкой отмене препарата, ринит.

Симптомы

Тошнота, расширенные зрачки, лихорадка, повышение артериального давления, головная боль, непроизвольные мышечные сокращения, ажитация, тревожность, синусовая тахикардия, брадикардия, узловой ритм.

В очень редких случаях, при одновременном приёме с другими психотропными средствами и/или алкоголем возможно угнетение сознания вплоть до комы.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь. При необходимости симптоматическая терапия. Специфического антидота нет.

Приём пищи и антацидных средств не влияет на всасывание и фармакокинетические параметры препарата.

Пароксетин несовместим с ингибиторами МАО.

При одновременном назначении с пароксетином увеличивается концентрация проциклидина.

Во время терапии пароксетином следует воздерживаться от приёма алкоголя в связи с усилением токсического эффекта алкоголя.

В связи ингибированием пароксетином цитохрома P450 возможно усиление эффекта барбитуратов, фенитоина, непрямых антикоагулянтов, трициклических антидепрессантов, фенотиазиновых нейролептиков и антиаритмиков класса 1C, метопролола и повышение риска развития побочных эффектов при одновременном назначении этих лекарственных средств.

При одновременном назначении с препаратами, ингибирующими ферменты печени, может потребоваться снижение дозы пароксетина.

Пароксетин увеличивает время кровотечения на фоне приёма варфарина, при неизменном протромбиновом времени.

При одновременном назначении пароксетина с. атипичными антипсихотическими средствами, фенотиазинами, трициклическими антидепрессантами, ацетилсалициловой кислотой, нестероидными противовоспалительными средствами рекомендуется соблюдать осторожность в связи с возможными нарушениями свёртываемости крови.

Одновременное назначение с серотонинергическими препаратами (трамадол, суматриптан) может привести к усилению серотонинергического эффекта.

Отмечено взаимное усиление действия триптофана, препаратов лития и пароксетина.

При одновременном назначении пароксетина с фенитоином и другими антиконвульсантами возможно снижение концентрации пароксетина в плазме и увеличение частоты побочных эффектов.

В период лечения следует воздерживаться от употребления этанола.

Во избежание развития злокачественного нейролептического синдрома с осторожностью назначают пациентам, принимающим нейролептики.

Пароксетин не ухудшает когнитивные и психомоторные функции, тем не менее, как и при лечении другими психотропными препаратами, пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автомобилем и движущимися механизмами.

Лечение пароксетином назначают спустя 2 недели после отмены ингибиторов МАО.

У пациентов пожилого возраста возможна гипонатриемия.

В некоторых случаях требуется коррекции дозы инсулина и/или оральных гипогликемических препаратов.

При развитии судорог лечение пароксетином прекращают.

При первых признаках мании следует отменить терапию пароксетином.

В течение первых нескольких недель следует тщательно наблюдать за состоянием пациента в связи с возможными суицидальными попытками.

В период лечения пароксетином следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N06AB05

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F40.1 Социальные фобии

  F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

  F41.1 Генерализованное тревожное расстройство

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F42 Обсессивно-компульсивное расстройство

  F43.1 Посттравматическое стрессовое расстройство

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)