Периндоприл

Периндоприл — ингибитор АПФ (взаимодействует с атомом цинка в молекуле АПФ и вызывает его инактивацию). Периндоприл действует посредством своего активного метаболита периндоприлата. Устраняет вазоконстрикторное действие ангиотензина Ⅱ, повышает концентрацию брадикинина и вазодилататорных Pg (АПФ переводит неактивный ангиотензин I в ангиотензин Ⅱ, оказывающий вазоконстрикторное действие, а также вызывает деградацию брадикинина и Pg, обладающих вазодилатирующей активностью); уменьшает продукцию и высвобождение альдостерона, подавляет высвобождение норадреналина из окончаний симпатических нервных волокон и образование эндотелина в стенке сосудов. Снижение образования ангиотензина Ⅱ сопровождается повышением активности ренина плазмы крови (вследствие угнетения отрицательной обратной связи). Подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, а также системы Pg.

Способствует восстановлению эластичности крупных артериальных сосудов (снижение образования избыточного количества субэндотелиального коллагена), снижает давление в лёгочных капиллярах, при длительном назначении уменьшает выраженность гипертрофии миокарда левого желудочка и интерстициального фиброза, нормализует изоферментный профиль миозина; нормализует работу сердца. Снижает преднагрузку и постнагрузку (уменьшает систолическое и диастолическое артериальное давление в положении «лёжа» и «стоя»), давление наполнения левого и правого желудочков, общее периферическое сосудистое сопротивление; повышает минутный объём кровообращения и сердечный индекс, не увеличивает частоту сердечных сокращений (у больных с хронической сердечной недостаточностью умеренно урежает частоту сердечных сокращений), усиливает региональный кровоток в мышцах. Увеличивает концентрацию липопротеинов высокой плотности, у больных с гиперурикемией снижает концентрацию мочевой кислоты.

Увеличивает почечный кровоток, не меняет скорость клубочковой фильтрации. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью вызывает достоверное уменьшение выраженности клинических признаков сердечной недостаточности, увеличивает толерантность к физической нагрузке (по данным велоэргометрической пробы), достоверно не снижает артериальное давление.

После приёма внутрь средней разовой дозы максимальный гипотензивный эффект достигается через 4–6 часов и сохраняется в течение 24 часов. Стабилизация гипотензивного эффекта наблюдается через 1 месяц терапии и сохраняется в течение длительного времени. Прекращение лечения не сопровождается развитием синдрома «отмены».

Абсорбция — 25 %, биодоступность — 65–70 %%, уменьшается на 35 % при одновременном приёме пищи. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1 час, периндоприлата — 3–4 часа. C_ss создаётся на 4 сутки. В процессе метаболизма 20 % трансформируется в активный метаболит — периндоприлат (приём периндоприла после еды снижает долю образующегося периндоприлата — существенного клинического значения не имеет); остальное количество — в 5 неактивных соединений. Период полувыведения (T_½) периндоприла — 1 час. Связь периндоприлата с белками плазмы крови — незначительная, с АПФ — менее 30 % (зависит от концентрации). Объём распределения свободного периндоприлата — 0,2 л/кг. Периндоприлат выводится почками, T_½ свободной фракции метаболита — 3–5 часов. Диссоциация периндоприлата, связанного с АПФ, медленная. Вследствие этого «эффективный» T_½ составляет 25 часов. Повторное назначение периндоприла не приводит к его кумуляции, а T_½ периндоприлата при повторном приёме соответствует периоду его активности. Состояние «эффективной» C_ss достигается к концу 4 суток. Выведение периндоприлата замедляется у больных пожилого возраста, а также у больных хронической сердечной недостаточностью и хронической почечной недостаточностью (у последних коррекцию дозы следует проводить в зависимости от клиренса креатинина). Диализный клиренс периндоприла составляет 70 мл/мин. У больных с циррозом печени печёночный клиренс периндоприла уменьшается в 2 раза, при этом общее количество образующегося периндоприлата не меняется и коррекции режима дозирования не требуется.

• Артериальная гипертензия, в том числе реноваскулярная;
• хроническая сердечная недостаточность;
• профилактика повторного инсульта у пациентов, перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (микроинсульт) (комбинированная терапия с индапамидом);
• стабильная ишемическая болезнь сердца: снижение риска развития сердечнососудистых осложнений у пациентов, ранее перенёсших инфаркт миокарда и/или коронарную реваскуляризацию.

• Повышенная чувствительность к периндоприлу или другим ингибиторам АПФ;
• ангионевротический отёк в анамнезе в результате предшествующей терапии ингибиторами АПФ, наследственный и/или идиопатический ангионевротический отёк;
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции (для лекарственных форм, содержащих лактозу);
• беременность;
• период лактации;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Снижение объёма циркулирующей крови (приём диуретиков, бессолевая диета, рвота, диарея, гемодиализ);
• гипонатриемия;
• цереброваскулярные заболевания;
• стенокардия — риск резкого снижения артериального давления;
• реноваскулярная гипертензия;
• двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки — риск развития тяжёлой артериальной гипотензии и почечной недостаточности;
• хроническая почечная недостаточность;
• системные заболевания соединительной ткани (системная красная волчанка, склеродермия) и терапия иммунодепрессантами — риск развития агранулоцитоза и нейтропении;
• гиперкалиемия;
• стеноз аортального клапана;
• митральный стеноз;
• атеросклероз;
• хроническая сердечная недостаточность (IV функциональный класс по классификации NYHA);
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• во время процедуры гемодиализа с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран;
• перед процедурой афереза ЛПНП;
• у пациентов после трансплантации почек (отсутствует опыт клинического применения);
• одновременно с проведением десенсибилизирующей терапии аллергенами;
• прихирургическом вмешательстве (общая анестезия);
• у пациентов с сахарным диабетом, получающих гипогликемические средства для приёма внутрь или инсулин (рекомендуется контролировать концентрацию глюкозы в крови);
• приём калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих заменителей пищевой соли и лития;
• гиперкалиемия;
• пожилой возраст;
• применение у пациентов негроидной расы.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения периндоприла при беременности не проведено.

Приём ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение артериального давления, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Имеются сообщения о развитии у матери олигогидрамниона (выраженного уменьшения объёма околоплодной жидкости), что обусловлено нарушением функции почек у плода. Олигогидрамнион может сопровождаться появлением контрактур верхних и нижних конечностей, деформациями костей черепа и лица, гипопластическим развитием лёгких и замедлением внутриутробного развития.

В период лечения периндоприлом пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если терапия периндоприлом проводилась во II и/или III триместрах беременности, необходимо провести ультразвуковое исследование черепа и функции почек плода.

Применение периндоприла у беременных женщин противопоказано.

У новорождённых, подвергавшихся воздействию ингибитора АПФ внутриутробно, должно быть проведено тщательное обследование для исключения артериальной гипотензии, олигурии игиперкалиемии.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения периндоприла в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции периндоприла в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

В доклинических исследованиях было показано отсутствие воздействия периндоприла на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

Внутрь, утром, перед едой, начальная доза — 5 мг/сут, при необходимости (через 1 месяц) — увеличение до 10 мг/сут в один приём. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, у лиц старше 70 лет, на фоне предварительного приёма диуретиков, на фоне реноваскулярной гипертензии начальная доза — 2,5 мг/сут (за 1 приём); при необходимости через 1–2 недели доза повышается до 5–10 мг/сут. При хронической почечной недостаточности с клиренсом креатинина более 60 мл/мин — 5 мг/сут, при клиренсе креатинина 30–60 мл/мин — 2,5 мг/сут; при клиренсе креатинина 15–30 мл/мин — 2,5 мг через день; при клиренсе креатинина менее 15 мл/мин — 2,5 мг в день диализа (диализный клиренс периндоприлата 70 мл/мин). У пациентов с хронической почечной недостаточностью при клиренсе креатинина более 60 мл/мин или с печёночной недостаточностью коррекции режима дозирования не требуется.

Побочные эффекты сгруппированы по системам и органам в соответствии со словарём MedDRA и классификацией частоты развития нежелательных реакций ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1 000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (частота не может быть определена на основе имеющихся данных).

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, повышенная утомляемость, головокружение, снижение аппетита, шум в ушах, нарушение зрения, судороги, парестезии; редко — лабильность настроения, бессонница; очень редко — спутанность сознания.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — чрезмерное снижение артериального давления и связанные с этим симптомы вазодилатации; очень редко — аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт (возможно, вторичный механизм развития в результате резкого снижения артериального давления), васкулит.

Со стороны органов дыхания

Часто — «сухой» кашель, затруднения дыхания; нечасто — бронхоспазм; крайне редко — эозинофильная пневмония, ринит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, рвота, боль в, животе, нарушение вкуса, диарея или запор; нечасто — интестинальный ангионевротический отёк; редко — сухость слизистой оболочки полости рта; очень редко — холестатическая желтуха, панкреатит, цитолитический или холестатический гепатит.

Аллергические реакции

Часто — кожные высыпания, зуд; нечасто — крапивница, ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, слизистых оболочек, языка, надгортанника и/или гортани; очень редко — мультиформная экссудативная эритема.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — снижение функции почек, очень редко — острая почечная недостаточность.

Прочие

Часто — астения; редко — повышенное потоотделение, нарушение эрекции.

Лабораторные показатели

Часто — гиперкреатининемия, протеинурия, гиперкалиемия; гиперурикемия; редко (при длительном применении в высоких дозах) — нейтропения, лейкопения, гипогемоглобинемия, тромбоцитопения, снижение гематокрита; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия, гемолитическая анемия (на фоне дефицита глюкозо-6- фосфатдегидрогеназы), гипогликемия.

Симптомы

Снижение артериального давления, шок, ступор, брадикардия, электролитные нарушения, почечная недостаточность.

Лечение

Промывание желудка, восстановление водно-электролитного равновесия, внутривенное введение 0,9 % раствора NaCl. В случае выраженного снижения артериального давления больного следует положить горизонтально, приподняв ноги вверх. Эффективен гемодиализ (не использовать высокопроницаемые полиакрилнитриловые мембраны). При развитии брадикардии — атропин, может потребоваться постановка искусственного водителя ритма.

Диуретики

У некоторых пациентов, получающих диуретические препараты, особенно, при избыточном выведении жидкости и/или солей, в самом начале терапии периндоприлом может наблюдаться чрезмерное снижение артериального давления. Риск развития данного осложнения можно уменьшить путём отмены диуретика за 2–3 дня до начала терапии периндоприлом, путём восполнения объёма циркулирующей крови, а также применяя ингибитор АПФ в более низких дозах. Дальнейшее повышение дозы препарата должно осуществляться с осторожностью.

Калийсберегающие диуретики или препараты калия, калийсодержащие продукты и пищевые добавки

На фоне терапии ингибиторами АПФ уменьшается потеря калия, вызываемая приёмом диуретических препаратов. Одновременное применение ингибиторов АПФ и калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, триамтерен и амилорид), а также препаратов калия может приводить к существенному повышению содержания калия в сыворотке крови. Применять эти препараты в комбинации следует, только в случае гипокалиемии, при этом необходимо соблюдать меры предосторожности и регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Литий

Одновременное применение ингибиторов АПФ и препаратов лития может приводить к обратимому увеличению концентрации лития в плазме крови и развитию литиевой интоксикации. Одновременное применение периндоприла и препаратов лития не рекомендуется.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут)

Применение НПВП может сопровождаться ослаблением антигипертензивного эффекта % ингибиторов АПФ; Более того, установлено, что НПВП и ингибиторы АПФ обладают аддитивным эффектом в отношении увеличения содержания калия в сыворотке крови, при этом возможно также нарушения функции почек. В отдельных случаях может развиться острая почечная недостаточность, особенно при снижении объёма циркулирующей крви; у пациентов пожилого возраста и при нарушении функции почек. Как правило, эти эффекты носят, обратимый характер и обычно наблюдаются у пациентов с нарушенной функцией почек.

Гипотензивные средства

Антигипертензивный эффект периндоприла может усиливаться на фоне одновременного применения с другими гипотензивными препаратами, сосудорасширяющими средствами, нитратами короткого и пролонгированного действия.

Инсулин и гипогликемические лекарственные средства для приёма внутрь

Применение ингибиторов АПФ у пациентов с сахарным диабетом может усилить гипогликемический эффект инсулина или препаратов сульфонилмочевины (повышение толерантности к глюкозе приводит к уменьшению потребности в инсулине или препаратах сульфонилмочевины).

Трициклические антидепрессанты, средства для общей анестезии

Одновременное применение ингибиторов АПФ и средств для общей анестезии может приводить к усилению антигипертензивного эффекта.

Антипсихотические препараты (нейролептики)

Одновременное применение с ингибиторами АПФ может приводить к развитию постуральной гипотензии.

Симпатомиметики

Могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Ацетилсалициловая кислота в качестве аитиагрегантного средства, тромболитики, β-адреноблокаторы, нитраты

Периндоприл можно одновременно применять с ацетилсалициловой кислотой, тромболитиками, β-адреноблокаторами и/или нитратами.

Препараты золота

При одновременном применении ингибиторов АПФ и препаратов золота (натрия ауротиомалат для применения внутривенно) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение артериального давления.

Риск развития артериальной гипотензии и/или почечной недостаточности на фоне приёма препарата повышается при значительной потере натрия и воды (строгая бессолевая диета, приём диуретиков, выраженная диарея или рвота) или стенозе почечных артерий (блокада в этих ситуациях РААС может приводить, особенно при первом приёме препарата и в течение первых 2 недель лечения, к внезапному снижению артериального давления и развитию хронической почечной недостаточности).

Перед началом и на фоне терапии рекомендуется определять концентрацию креатинина, электролитов и мочевины (в течение 1 месяца).

У пациентов с артериальной гипертензией, уже получающих терапию диуретиками, необходимо прекратить их приём (за 3 дня до начала назначения периндоприла) и при необходимости в дальнейшем добавить к лечению снова.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью, получающих терапию диуретиками, по возможности их доза также должна быть уменьшена за несколько дней до начала приёма.

У больных, относящихся к группе риска, особенно с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью, пациентов пожилого возраста, а также больных с исходно низким артериальным давлением, нарушением функции почек или получающих большие дозы диуретиков, начало применения препарата должно осуществляться под контролем медицинского персонала.

У пациентов, находящихся на гемодиализе, следует избегать использования полиакрилонитриловых мембран (возможно развитие анафилактоидных реакций).

Необходимо прекратить приём перед предстоящим хирургическим лечением за 12 часов и предупредить анестезиолога о приёме препарата.

При применении периндоприла следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, особенно в начале лечения, в связи с опасностью развития артериальной гипотензии и головокружения.

• АТХ

  C09AA04

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I25 Хроническая ишемическая болезнь сердца

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.9 Сердечная недостаточность неуточнённая

  I64 Инсульт, не уточнённый как кровоизлияние или инфаркт

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)