Пиоглитазон + Дапаглифлозин

Пиоглитазон + Дапаглифлозин — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Пиоглитазон

Пиоглитазон — гипогликемическое средство тиазолидиндионового ряда для перорального применения. Селективно стимулирует γ-рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPARγ). PPARγ рецепторы обнаруживаются в тканях, играющих важную роль в механизме действия инсулина (жировой, скелетной мышечной ткани и в печени). Активация ядерных рецепторов PPARγ модулирует транскрипцию ряда генов, чувствительных к инсулину, участвующих в контроле концентрации глюкозы в крови и в метаболизме липидов. В условиях инсулинорезистентности снижает глюконеогенез в печени и повышает утилизацию глюкозы периферическими тканями. Улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа натощак и после приёма пищи. Данное действие сопровождается снижением плазменной концентрации инсулина. Снижает общее содержание ТГ и свободных жирных кислот в сыворотке, повышает концентрацию ЛПВП и незначительно ЛПНП.

Дапаглифлозин

Дапаглифлозин — мощный селективный обратимый ингибитор (константа ингибирования (K_i) 0,55 нМ) натрий-глюкозного котранспортёра 2-го типа (SGLT2). SGLT2 селективно экспрессируется в почках и не обнаруживается более чем в 70 других тканях организма (в том числе в печени, скелетных мышцах, жировой ткани, молочных железах, мочевом пузыре и головном мозге). SGLT2 является основным переносчиком, участвующим в процессе реабсорбции глюкозы в почечных канальцах. Реабсорбция глюкозы в почечных канальцах у пациентов с сахарным диабетом 2 типа продолжается, несмотря на гипергликемию. Тормозя почечный перенос глюкозы, дапаглифлозин снижает её реабсорбцию в почечных канальцах, что приводит к выведению глюкозы почками. Результатом действия дапаглифлозина является снижение концентрации глюкозы натощак и после приёма пищи, а также снижение концентрации гликозилированного гемоглобина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Выведение глюкозы (глюкозурический эффект) наблюдается уже после приёма первой дозы препарата, сохраняется в течение последующих 24 часа и продолжается на протяжении всей терапии. Количество глюкозы, выводимой почками за счёт этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и от скорости клубочковой фильтрации. Дапаглифлозин не нарушает нормальную продукцию эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Действие дапаглифлозина не зависит от секреции инсулина и чувствительности к инсулину. В клинических исследованиях дапаглифлозина отмечалось улучшение функции бета-клеток (тест НОМА, homeostasis model assessment).

Выведение глюкозы почками, вызванное дапаглифлозином, сопровождается потерей калорий и уменьшением массы тела. Ингибирование дапаглифлозином натрий-глюкозного котранспорта сопровождается слабым диуретическим и транзиторным натрийуретическим эффектами.

Дапаглифлозин не оказывает воздействия на другие переносчики глюкозы, осуществляющие транспорт глюкозы к периферическим тканям, и проявляет более чем в 1 400 раз большую селективность к SGLT2, чем к SGLT1, основному транспортёру в кишечнике, отвечающему за всасывание глюкозы.

Пиоглитазон

Всасывание

После приёма внутрь абсорбция — высокая; пиоглитазон обнаруживается в плазме крови через 30 минут, биодоступность не зависит от приёма пищи. Максимальная пламенная концентрация достигается через 2 часа, после приёма пищи — через 3–4 часа.

Распределение и биотрансформация

Объём распределения (V_d) — 0,22–1,04 л/кг. Связь с белками плазмы более 99 %. Интенсивно метаболизируется путём гидроксилирования и окисления; метаболиты также частично превращаются в глюкуронидные или сульфатные конъюгаты. Метаболиты M-II и M-IV (пиоглитазона гидроксида производные) и M-III (кетопроизводные пиоглитазона) проявляют фармакологическую активность. Основные изоферменты цитохрома P450, участвующие в печёночном метаболизме пиоглитазона — CYP2C8 и CYP3A4, метаболизм осуществляется и с участием множества др. изоферментов (в основном внепеченочный изофермент CYP1A1). Равновесная концентрация в плазме пиоглитазона и его активных метаболитов достигается через 4–7 дней.

Элиминация

Выводится в виде метаболитов кишечником (55 %) и почками (45 %). Средний период полувыведения (T_½) пиоглитазона — 5–6 часов, T_½ активных метаболитов 16–23 часа. Показатели фармакокинетики у пожилых сходны с таковыми для более молодых возрастных групп. У пациентов с почечной недостаточностью плазменные концентрации пиоглитазона и его метаболитов ниже, чем у лиц без нарушения функции почек. Однако клиренс пиоглитазона одинаков для обеих групп, поэтому свободная фракция пиоглитазона не изменяется. У пациентов с печёночной недостаточностью концентрация пиоглитазона не изменяется, но увеличивается его V_d. В результате чего снижается клиренс и свободная фракция пиоглитазона.

Дапаглифлозин

После приёма дапаглифлозина здоровыми добровольцами и пациентами с сахарным диабетом 2 типа наблюдалось увеличение количества выводимой почками глюкозы. При приёме дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут в течение 12 недель пациентами с сахарным диабетом 2 типа примерно 70 г глюкозы в сутки выделялось почками (что соответствует 280 ккал/сут). У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут длительно (до 2 лет), выведение глюкозы поддерживалось на протяжении всего курса терапии.

Выведение глюкозы почками при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объёма мочи. Увеличение объёма мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, принимавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут, сохранялось в течение 12 недель и составляло примерно 375 мл/сут. Увеличение объёма мочи сопровождалось небольшим и транзиторным повышением выведения натрия почками, что не приводило к изменению концентрации натрия в сыворотке крови.

Запланированный анализ результатов 13 плацебо-контролируемых исследований продемонстрировал снижение систолического артериального давления на 3,7 мм рт.ст. и диастолического артериального давления на 1,8 мм рт.ст. на 24 неделе терапии дапаглифлозином в дозе 10 мг/сут по сравнению со снижением систолического артериального давления и диастолического артериального давления на 0,5 мм рт.ст. в группе плацебо. Аналогичное снижение артериального давления наблюдалось на протяжении 104 недель лечения.

При применении дапаглифлозина в дозе 10 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неадекватным контролем гликемии и артериальной гипертензией, получающих блокаторы рецепторов ангиотензина II, ингибиторы АПФ, в том числе в комбинации с другим гипотензивным препаратом, было отмечено уменьшение показателя гликозилированного гемоглобина на 3,1 % и снижение систолического артериального давления на 4,3 мм рт.ст. через 12 недель терапии по сравнению с плацебо.

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости, безопасности и нежелательных реакций при терапии сахарного диабета Ⅱ типа.

Перорально (внутрь).

• АТХ

  A10BD33

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами