Прокарбазин

Прокарбазин — противоопухолевый препарат, алкилирующее соединение (из группы метилгидразинов). Нарушает процессы трансметилирования: переноса метильных радикалов с метионина на транспортную РНК (т-РНК). Отсутствие нормально функционирующей т-РНК вызывает нарушение синтеза ДНК, РНК и белков. Важным компонентом в механизме действия является образование перекиси водорода (результат аутооксигенации). Перекись водорода, взаимодействуя с сульфгидрильными группировками тканевых белков, способствует более плотной спирализации молекулы ДНК и затруднению процессов транскрипции. Блокирует активность МАО, что вызывает накопление тирамина и увеличение концентрации адреналина в окончаниях симпатической нервной системы и повышение артериального давления.

Быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте, проникает через гематоэнцефалический барьер. Максимальная плазменная концентрация (C_max) после приёма внутрь достигается в течение 0,5–1 часа.

Метаболизируется в печени и почках с образованием активных метаболитов. Период полувыведения (T_½) составляет 10 минут. Выводится преимущественно почками (70 % экскретируется с мочой за 24 часа, главным образом в виде N-изопропилтерефталевой кислоты, менее 5 % — в неизменённом виде) и лёгкими в виде метана и углекислого газа.

• Лимфогранулематоз;
• злокачественный ретикулёз;
• ретикулосаркома;
• болезнь Вальденстрема;
• лимфосаркома;
• болезнь Брилла-Симмерса;
• истинная полицитемия;
• меланома;
• миеломная болезнь;
• рак лёгкого;
• опухоли мозга;
• злокачественная тимома;
• неходжкинская лимфома.

• Гиперчувствительность к прокарбазину;
• гипоплазия костного мозга;
• выраженные нарушения функции почек и/или печени;
• феохромоцитома;
• беременность;
• период лактации.

• Аритмия и другие сердечно-сосудистые заболевания;
• сахарный диабет;
• гипертиреоз;
• сосудистые заболевания головного мозга;
• параноидная шизофрения и другие состояния, сопровождающиеся повышенной возбудимостью;
• эпилепсия;
• алкоголизм;
• паркинсонизм;
• ветряная оспа;
• опоясывающий герпес;
• другие системные инфекции;
• хронические вирусные заболевания;
• предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия;
• симпатэктомия в анамнезе;
• пожилой возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения прокарбазина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности и эмбриотоксичности.

Прокарбазин может вызывать поражение плода при применении в период беременности.

В период лечения прокарбазином пациенты репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего прокарбазин, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если прокарбазин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение прокарбазина у беременных женщин противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по «жизненным» показаниям, когда ожидаемая польза для матери существенно превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения прокарбазина в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции прокарбазина в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения прокарбазином и как минимум в течение 3 месяцев после следует применять надёжные методы контрацепции.

Назначают внутрь, после приёма пищи. При выборе дозы и схемы применения препарата в каждом индивидуальном случае следует обращаться к специальной литературе. При монотерапии начальная доза прокарбазина составляет 50 мг с последующим ежедневным увеличением на 50 мг до суточной дозы 250—300 мг. Частота приёма — 1–3, ежедневно в течение 15–20 дней или до развития лейкопении и тромбоцитопении. При развитии терапевтического эффекта дозу постепенно уменьшают до поддерживающей, обычно до 150–50 мг/ Общая доза на курс лечения, как правило, составляет 4–7 г. В комбинации с другими противоопухолевыми препаратами прокарбазина назначают в дозе 100 мг/м² ежедневно в течение 10–14 дней.

Со стороны органов кроветворения

Лейкопения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия, кровотечения и кровоизлияния.

Со стороны органов пищеварения

Тошнота, рвота, анорексия, дисфагия, сухость во рту, диарея/запор, боль в животе, стоматит, нарушение функции печени, холестатическая желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Головная боль, головокружение, парестезия, периферическая нейропатия, атаксия (редко), повышенная возбудимость, гипоманиакальные и маниакальные состояния, судороги, галлюцинации, депрессия, ночные кошмары, повышенная утомляемость, спутанность сознания, кома, слабость; диплопия, нистагм, светобоязнь, отёк зрительного нерва, внутриглазное кровоизлияние, ослабление слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Снижение артериального давления, тахикардия, синкопэ.

Со стороны органов дыхания

Пневмонит, плеврит, кашель.

Со стороны мочеполовой системы

Нарушение функции почек, гематурия, аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов

Дерматит, кожный зуд, сыпь, крапивница, алопеция, гиперпигментация, ощущение приливов жара или покраснение лица.

Прочие

Артралгия, миалгия, тремор, иммуносупрессия (присоединение инфекций), повышение температуры, гинекомастия, риск развития вторичных злокачественных опухолей, аллергические реакции.

Симптомы

Тошнота, рвота, энтерит, диарея, снижение артериального давления, тремор, судороги, кома, выраженное угнетение костномозгового кроветворения, нарушение функции печени.

Лечение

Индукция рвоты или промывание желудка (в первый час после передозировки), симптоматическая терапия, мониторинг жизненно важных функций (во время признаков передозировки и в течение как минимум 2-х недель после нормализации состояния больного).

При одновременном применении других миелотоксичных препаратов и лучевой терапии возможно аддитивное угнетение функции костного мозга.

Повышает активность симпатомиметиков, барбитуратов, антигистаминных, наркотических, гипотензивных лекарственных средств, трициклических антидепресантов и фенотиазина.

Несовместим с этиловым спиртом (возможно развитие дисульфирам-подобной реакции).

Потенцирует действие гипогликемических средств и противосудорожных лекарственных средств.

Неспецифические противовоспалительные средства повышают риск развития кровотечений.

Лечение прокарбазином проводят под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Во время терапии прокарбазином необходим тщательный контроль гематологических (до начала лечения, затем 1 раз в 3–4 дня) и биохимических (до начала лечения, затем 1 раз в неделю) показателей крови.

При появлении нарушений со стороны центральной нервной системы (парестезии, периферической нейропатии, спутанности сознания), лейкопении (менее 4 000/мкл), тромбоцитопении (менее 100 000/мкл), аллергических реакций, стоматита, диареи, повышенной кровоточивости или кровотечений лечение прокарбазином следует немедленно прекратить.

В период лечения противопоказано употребление алкоголя, снотворных (барбитураты, бензодиазепины) и симпатомиметических средств.

Из рациона следует исключить продукты с повышенным содержанием тирамина (выдержанные сыры, вино, пиво, дрожжевые/белковые экстракты, йогурт, бананы).

Во время лечения прокарбазином необходимо соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XB01

• Фармакологическая группа

  Алкилирующие препараты

• Коды МКБ 10

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C37 Злокачественное новообразование вилочковой железы [тимуса]

  C43 Злокачественная меланома кожи

  C44 Другие злокачественные новообразования кожи

  C71 Злокачественное новообразование головного мозга

  C72 Злокачественное новообразование спинного мозга, черепных нервов и других отделов центральной нервной системы

  C81 Злокачественное новообразование болезнь ходжкина [лимфогранулёматоз]

  C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома

  C83 Диффузная неходжкинская лимфома

  C84 Периферические и кожные T-клеточные лимфомы

  C85 Другие и неуточнённые типы неходжкинской лимфомы

  C88.0 Макроглобулинемия Вальденстрема

  C91.1 Хронический лимфоцитарный лейкоэ

  C92 Миелоидный лейкоз [миелолейкоз]

  C96.3 Истинная гистиоцитарная лимфома

  D45 Полицитемия истинная

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)