Эпинефрин

Фармакологическое действие

Эпинефрин (адреналин) — α- и β-адреномиметик.

Действие обусловлено активацией рецепторзависимой аденилатциклазы на внутренней поверхности клеточной мембраны, повышением внутриклеточной концентрации цАМФ и Ca²⁺. В очень низких дозах, при скорости введения меньше 0,01 мкг/кг/мин может снижать артериальное давление вследствие расширения сосудов скелетной мускулатуры. При скорости введения 0,04–0,1 мкг/кг/мин увеличивает частоту сердечных сокращений и силу сердечных сокращений, ударный и минутный объём крови, снижает общее периферическое сосудистое сопротивление; выше 0,02 мкг/кг/мин суживает сосуды, повышает артериальное давление (главным образом систолическое) и общее периферическое сосудистое сопротивление.

Прессорный эффект может вызвать кратковременное рефлекторное замедление частоты сердечных сокращений. Расслабляет гладкие мышцы бронхов. Дозы выше 0,3 мкг/кг/мин, снижают почечный кровоток, кровоснабжение внутренних органов, тонус и моторику желудочно-кишечного тракта. Расширяет зрачки, способствует снижению продукции внутриглазной жидкости и внутриглазного давления. Вызывает гипергликемию (усиливает гликогенолиз и глюконеогенез) и повышает содержание в плазме свободных жирных кислот.

Повышает проводимость, возбудимость и автоматизм миокарда. Увеличивает потребность миокарда в кислороде. Ингибирует индуцированное антигенами высвобождение гистамина и лейкотриенов, устраняет спазм бронхиол, предотвращает развитие отёка их слизистой. Действуя на альфа-адренорецепторы, расположенные в коже, слизистых оболочках и внутренних органах, вызывает сужение сосудов, снижение скорости всасывания местноанестезирующих средств, увеличивает продолжительность и снижает токсическое влияние местной анестезии. Стимуляция β₂-адренорецепторов сопровождается усилением выведения K⁺ из клетки и может привести к гипокалиемии. При интракавернозном введении уменьшает кровенаполнение пещеристых тел.

Терапевтический эффект развивается практически мгновенно при внутривенном введении (продолжительность действия — 1–2 минуты), через 5–10 минут после подкожного введения (максимальный эффект — через 20 минут), при внутримышечном введении — время начала эффекта вариабельное.

Фармакокинетика

При внутримышечном или подкожном введении хорошо всасывается. Введённый парентерально, быстро разрушается. Также абсорбируется при эндотрахеальном и конъюнктивальном введении. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) при подкожном и внутримышечном введении — 3–10 минут. Проникает через плаценту, в грудное молоко, не проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в основном МАО и КОМТ в окончаниях симпатических нервов и др. тканей, а также в печени с образованием неактивных метаболитов. Период полувыведения (T_½) при внутривенном введении — 1–2 минуты. Выводится почками в основном виде метаболитов: ванилилминдальной кислоты, сульфатов, глюкуронидов; а также в незначительном количестве — в неизменённом виде.

Показания

Аллергические реакции немедленного типа (в том числе крапивница, ангионевротический шок, анафилактический шок), развивающиеся при применении лекарственных средств, сывороток, переливании крови, употреблении пищевых продуктов, укусах насекомых или введении других аллергенов;
бронхиальная астма (купирование приступа), бронхоспазм во время наркоза;
асистолия (в том числе на фоне остро развившейся AV блокады Ⅲ ст.);
кровотечение из поверхностных сосудов кожи и слизистых оболочек (в том числе из дёсен), артериальная гипотензия, не поддающаяся воздействию адекватных объёмов замещающих жидкостей (в том числе шок, травма, бактериемия, операции на открытом сердце, почечная недостаточность, хроническая сердечная недостаточность, передозировка лекарственными средствами), необходимость удлинения действия местных анестетиков;
гипогликемия (вследствие передозировки инсулина);
открытоугольная глаукома, при хирургических операциях на глазах — отёчность конъюнктивы (лечение), для расширения зрачка, внутриглазная гипертензия, остановка кровотечения;
приапизм (лечение).

Противопоказания

Гиперчувствительность;
гипертрофическая кардиомиопатия;
феохромоцитома;
артериальная гипертензия;
тахиаритмия;
ишемическая болезнь сердца;
фибрилляция желудочков;
беременность;
период лактации.

С осторожностью

Метаболический ацидоз;
гиперкапния;
гипоксия;
фибрилляция предсердий;
желудочковая аритмия;
лёгочная гипертензия;
гиповолемия;
инфаркт миокарда;
шок неаллергического генеза (в том числе кардиогенный, травматический, геморрагический);
тиреотоксикоз;
окклюзионные заболевания сосудов (в том числе в анамнезе — артериальная эмболия, атеросклероз, болезнь Бюргера, холодовая травма, диабетический эндартериит, болезнь Рейно);
церебральный атеросклероз;
закрытоугольная глаукома;
сахарный диабет;
болезнь Паркинсона;
судорожный синдром;
гипертрофия предстательной железы;
одновременное применение ингаляционных анестетиков (галотана, циклопропана, хлороформа);
пожилой возраст;
детский возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — C.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения эпинефрина при беременности не проведено.

Установлена статистически закономерная взаимосвязь появлений уродств и паховой грыжи у детей, матери которых применяли эпинефрин в течение Ⅰ триместра или на протяжении всей беременности, сообщалось также в одном случае о возникновении аноксии у плода после внутривенного ведения матери эпинефрина. Эпинефрин не следует применять беременным при артериальном давлении выше 130/80 мм рт.ст. Опыты на животных показали, что при введении в дозах, в 25 раз превышающих рекомендуемую дозу для человека, вызывает тератогенный эффект.

При беременности применение противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эпинефрина в период грудного вскармливания не проведено. Проникает в грудное молоко.

При применении в период кормления грудью следует оценивать риск и пользу вследствие высокой вероятности возникновения побочных эффектов у ребёнка.

Способ применения и дозы

Подкожно, внутримышечно, иногда внутривенно капельно.

Анафилактический шок: внутривенно медленно 0,1–0,25 мг разведённых в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, при необходимости продолжают внутривенное капельное введение в концентрации 0,1 м/мл. Когда состояние пациента допускает медленное действие (3–5 минут), предпочтительнее введение внутримышечно (или подкожно) 0,3–0,5 мг в разбавленном или неразбавленном виде, при необходимости повторное введение — через 10–20 минут (до 3 раз).

Бронхиальная астма: подкожно 0,3–0,5 мг в разбавленном или неразбавленном виде, при необходимости повторные дозы можно вводить через каждые 20 минут (до 3 раз), или внутривенно по 0,1–0,25 мг в разбавленном в концентрации 0,1 мг/мл.

В качестве сосудосуживающего средства вводят внутривенно капельно со скоростью 1 мкг/мин (с возможным увеличением до 2–10 мкг/мин).

Для удлинения действия местных анестетиков: в концентрации 5 мкг/мл (доза зависит от вида используемого анестетика), для спинномозговой анестезии — 0,2–0,4 мг.

При асистолии: внутрисердечно 0,5 мг (разбавляют 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или другим раствором); во время реанимационных мероприятий — по 1 мг (в разбавленном виде) внутривенно каждые 3–5 минут. Если пациент интубирован возможна эндотрахеальная инстилляция — оптимальные дозы не установлены, должны в 2–2,5 раза превышать дозы для внутривенного введения.

Новорождённые (асистолия): внутривенно, 10–30 мкг/кг каждые 3–5 минут, медленно. Детям, старше 1 месяца: внутривенно, 10 мкг/кг (в последующем при необходимости каждые 3–5 минут вводят по 100 мкг/кг (после введения по крайней мере 2 стандартных доз можно каждые 5 минут использовать более высокие дозы — 200 мкг/кг). Возможно использование эндотрахеального введение.

Детям при анафилактическом шоке: подкожно или внутримышечно — по 10 мкг/кг (максимально — до 0,3 мг), при необходимости введение этих доз повторяют через каждые 15 минут (до 3 раз).

Детям при бронхоспазме: подкожно 10 мкг/кг (максимально — до 0,3 мг), дозы при необходимости повторяют каждые 15 минут (до 3–4 раз) или каждые 4 часа.

Местно: для остановки кровотечений в виде тампонов, смоченных раствором препарата.

При открытоугольной глаукоме — по 1 капле 1–2 % раствора 2 раза в день.

Побочные действия

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Менее часто — стенокардия, брадикардия или тахикардия, сердцебиение, повышение или снижение артериального давления, при высоких дозах — желудочковые аритмии; редко — аритмия, боль в грудной клетке.

Со стороны нервной системы

Более часто — головная боль, тревожное состояние, тремор; менее часто — головокружение, нервозность, усталость, психоневротические расстройства (психомоторное возбуждение, дезориентация, нарушение памяти, агрессивное или паническое поведение, шизофреноподобные расстройства, паранойя), нарушение сна, мышечные подёргивания.

Со стороны пищеварительной системы

Более часто — тошнота, рвота.

Со стороны мочевыводящей системы

Редко — затруднённое и болезненное мочеиспускание (при гиперплазии предстательной железы).

Местные реакции

Боль или жжение в месте внутримышечной инъекции.

Аллергические реакции

Ангионевротический отёк, бронхоспазм, кожная сыпь, многоформная эритема.

Прочие

Редко — гипокалиемия; менее часто — повышенное потоотделение.

Передозировка

Симптомы

Чрезмерное повышение артериального давления, тахикардия, сменяющаяся брадикардией, нарушения ритма (в том числе фибрилляция предсердий и желудочков), похолодание и бледность кожных покровов, рвота, головная боль, метаболический ацидоз, инфаркт миокарда, черепно-мозговое кровоизлияние (особенно у пожилых пациентов), отёк лёгких, смерть.

Лечение

Прекратить введение, симптоматическая терапия — для снижения артериального давления — α-адреноблокаторы (фентоламин), при аритмии — β-адреноблокаторы (пропранолол).

Взаимодействие

Антагонистами эпинефрина являются блокаторы α- и β-адренорецепторов.

Ослабляет эффекты наркотических анальгетиков и снотворных средств.

При применении одновременно с сердечными гликозидами, хинидином, трициклическими антидепрессантами, допамином, средствами для ингаляционного наркоза (хлороформ, энфлуран, галотан, изофлуран, метоксифлуран), кокаином возрастает риск развития аритмий (вместе применять следует крайне осторожно или вообще не применять); с другими симпатомиметическими средствами — усиление выраженности побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы; с антигипертензивными средствами (в том числе с диуретиками) — снижение их эффективности.

Одновременное назначение с ингибиторами МАО (включая фуразолидон, прокарбазин, селегилин) может вызвать внезапное и выраженное повышение артериального давления, гиперпиретический криз, головную боль, аритмии сердца, рвоту; с нитратами — ослабление их терапевтического действия; с феноксибензамином — усиление гипотензивного эффекта и тахикардию; с фенитоином — внезапное снижение артериального давления и брадикардию (зависит от дозы и скорости введения); с препаратами гормонов щитовидной железы — взаимное усиление действия; с препаратами, удлиняющими QT-интервал (в том числе астемизолом, цизапридом, терфенадином), — удлинение QT-интервала; с диатризоатами, йоталамовой или йоксагловой кислотами — усиление неврологических эффектов; с алкалоидами спорыньи — усиление вазоконстрикторного эффекта (вплоть до выраженной ишемии и развития гангрены).

Снижает эффект инсулина и других гипогликемических средств.

Меры предосторожности

При инфузии следует использовать прибор с измерительным приспособлением с целью регулирования скорости инфузии.

Инфузии следует проводить в крупную (лучше в центральную) вену.

Внутрисердечно вводится при асистолии, если другие способы недоступны, так как существует риск тампонады сердца и пневмоторакса.

В период лечения рекомендовано определение концентрации K⁺ в сыворотке крови, измерение артериального давления, диуреза, минутного объёма крови, ЭКГ, центрального венозного давления, давления в лёгочной артерии и давления заклинивания в лёгочных капиллярах.

Чрезмерные дозы при инфаркте миокарда могут усилить ишемию путём повышения потребности миокарда в кислороде.

Увеличивает гликемию, в связи с чем, при сахарном диабете требуются более высокие дозы инсулина и производных сульфонилмочевины.

При эндотрахеальном введении всасывание и окончательная концентрация препарата в плазме могут быть непредсказуемы.

Введение эпинефрина при шоковых состояниях не заменяет переливания крови, плазмы, кровезамещающих жидкостей и/или солевых растворов.

Эпинефрин нецелесообразно применять длительно (сужение периферических сосудов, приводящее к возможному развитию некроза или гангрены).

Применение для коррекции гипотензии во время родов не рекомендуется, поскольку может задерживать вторую стадию родов; при введении в больших дозах для ослабления сокращения матки может вызвать длительную атонию матки с кровотечением.

Можно использовать у детей при остановке сердца, однако следует соблюдать осторожность, поскольку в схеме дозирования требуются 2 разные концентрации эпинефрина.

При прекращении лечения дозы следует уменьшать постепенно, так как внезапная отмена терапии может приводить к тяжёлой гипотензии.

Легко разрушается щелочами и окисляющими средствами.

Если раствор приобрёл розоватый или коричневый цвет, или содержит осадок, его вводить нельзя. Неиспользованную часть следует уничтожать.

Спортивная медицина

Спортсмены должны быть информированы о том, что эпинефрин может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Эпинефрин относится к классу S6 «Стимуляторы» запрещённого списка WADA.

ПРИМЕЧАНИЕ: эпинефрин не запрещён при местном применении (например, назальное, офтальмологическое) либо при применении в сочетании с местными анестетиками.

⚠ Запрещённые вещества не следует применять для повышения спортивных результатов, поскольку это представляет собой серьёзный риск для здоровья.

Глоссарий

Термин	Описание
WADA	Всемирное антидопинговое агентство