Ритлецитиниб

Ритлецитиниб — необратимый ковалентный селективный ингибитор янус-киназы 3 (JAK3) и тирозинкиназы, экспрессируемой в семействе киназ гепатоцеллюлярной карциномы (TEC), путём блокирования сайта связывания аденозинтрифосфата (АТФ).

В клеточных условиях ритлецитиниб ингибирует индуцированное цитокинами фосфорилирование STAT, опосредованное JAK3-зависимыми рецепторами.

Кроме того, ритлецитиниб ингибирует передачу сигналов иммунных рецепторов, зависящих от членов семейства киназ TEC; связь ингибирования специфических ферментов семейства JAK или TEC с терапевтической эффективностью в настоящее время неизвестна.

Абсорбция

Биодоступность ~64 %.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) 1 час.

Равновесное состояние ~4 дня

Влияние пищи

• Пища не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие.
• При приёме пища с высоким содержанием жиров C_max (максимальная плазменная концентрация) снижается приблизительно на 32 %, а AUC_inf увеличивается на 11 %.

Распределение

Связь с белками плазмы ~14 %.

Биотрансформация

Метаболизм опосредуется несколькими путями, при этом ни один из путей не обеспечивает более 25 % общего метаболизма.

Метаболические пути включают

• Глутатион-S-трансфераза (GST): цитозольная GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 и микросомальная GST 1/2/3
• Ферменты CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 и CYP2C9)

Элиминация

Период полувыведения (T_½) составляет 1,3–2,3 часа.

Выведение: с мочой 66 % (~4 % в неизменном виде); с фекалиями 20 %.

Тяжёлая очаговая алопеция у пациентов старше 12 лет.

Гиперчувствительность к ритлецитинибу.

Применение в период беременности

Данные о применении ритлецитиниба у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях репродукции животных пероральное введение ритлецитиниба беременным крысам и кроликам во время органогенеза вызывало фетотоксичность и пороки развития плода при воздействии, в 49 и 55 раз превышающем максимальную рекомендуемую дозу для человека (MRHD) на основе сравнения AUC соответственно.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции ритлецитиниба в человеческое грудное молоко.

В экспериментальных исследованиях выявлено выделение ритлецитиниба в молоко лактирующих животных (крыс). Риск для грудного ребёнка не может быть исключён. Из-за серьёзных побочных эффектов у взрослых пациентов, включая риск серьёзных инфекций и злокачественных новообразований, женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения ритлецитинибом и в течение как минимум 14 часов после приёма последней дозы препарата (приблизительно 6 периодов полувыведения).

Фертильность

Данные о возможном влиянии ритлецитиниба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозировки не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не рекомендуется.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — не изучалось, поскольку не ожидается клинически значимого увеличения экспозиции.

Тяжёлая почечная недостаточность — различия не считались клинически значимыми.

Терминальная стадия почечной недостаточности — не изучалось.

Эффективность и безопасность у детей младше 12 лет не установлены.

Коррекция дозы для пациентов старше 65 лет не требуется.

Поскольку в целом заболеваемость инфекциями среди пожилых людей выше, при лечении пожилых людей следует соблюдать осторожность.

Перорально (внутрь).

50 мг в сутки.

Прерывание или прекращение лечения

Ожидается, что временное прерывание терапии на срок менее 6 недель не приведёт к значительной потере отросших волос на голове.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — головная боль (10,8 %).

Часто — диарея (10 %), акне (6,2 %), сыпь (5,4 %), крапивница (4,6 %), фолликулит (3,1 %), пирексия (3,1 %), атопический дерматит (2,3 %), головокружение (2,3 %), увеличение КФК (1,5 %), опоясывающий герпес (1,5 %), снижение эритроцитов (1,5 %), стоматит (1,5 %).

Не рекомендуется использовать в сочетании с другими ингибиторами JAK, биологическими иммуномодуляторами, циклоспорином или другими сильнодействующими иммунодепрессантами.

Некоторые субстраты CYP3A: следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга и корректировки дозы субстрата CYP3A.

Некоторые субстраты CYP1A2: следует рассмотреть возможность дополнительного мониторинга и коррекции дозы субстрата CYP1A2.

Некоторые индукторы CYP3A: не рекомендуется одновременное применение с сильными индукторами CYP3A.

Серьёзные инфекции

Сообщалось о серьёзных инфекциях у пациентов, получавших ритлецитиниб. Наиболее частыми серьёзными инфекциями были аппендицит, инфекция COVID-19 (включая пневмонию) и сепсис. Среди оппортунистических инфекций сообщалось о мультидерматомном опоясывающем герпесе при применении ритлецитиниба.

Избегать применения ритлецитиниба у пациентов с активной серьёзной инфекцией. Необходимо оценить риски и преимущества лечения до начала лечения ритлецитинибом у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, пациентов, подвергшихся воздействию туберкулёза, пациентов с историей серьёзной инфекции или оппортунистической инфекции, пациентов, которые проживали или путешествовали в определённых регионах, эндемичного туберкулёза или микоза, или пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут предрасполагать их к инфекции.

Внимательно наблюдать за пациентами на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после лечения ритлецитинибом. Необходимо прервать терапию, если у пациента развивается серьёзная или оппортунистическая инфекция. Пациент, у которого во время лечения ритлецитинибом развивается новая инфекция, должен пройти быстрое и полное диагностическое тестирование, подходящее для пациентов с ослабленным иммунитетом, следует начать соответствующую противомикробную терапию и тщательно наблюдать за пациентом. Приём ритлецитиниба можно возобновить после того, как инфекция будет взята под контроль.

Туберкулёз

Перед началом терапии проводите обследование пациентов на туберкулёз. Ритлецитиниб не следует назначать пациентам с активным туберкулёзом. Противотуберкулёзную терапию следует начинать до начала терапии ритлецитинибом у пациентов с новым диагнозом латентного туберкулёза или ранее нелеченного латентного туберкулёза. У пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулёз перед началом лечения ритлецитинибом у лиц из группы высокого риска необходимо рассмотреть возможность проведения противотуберкулёзной терапии, а также рассмотрите возможность скрининга пациентов с высоким риском туберкулёза во время лечения препаратом.

Реактивация вируса

В клинических исследованиях сообщалось о реактивации вируса, включая случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса). Если у пациента развивается опоясывающий лишай, рассмотрите возможность прекращения лечения до разрешения эпизода.

Перед началом терапии ритлецитинибом следует провести скрининг на вирусный гепатит в соответствии с клиническими рекомендациями. Пациенты с признаками ВИЧ-инфекции или инфекции гепатита B или C были исключены из клинических исследований.

Смертность

В крупном рандомизированном постмаркетинговом исследовании безопасности другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска, у пациентов, получавших лечение, наблюдался более высокий уровень смертности от всех причин, включая внезапную сердечно-сосудистую смерть. с ингибитором JAK по сравнению с блокаторами TNF. Необходимо оценить преимущества и риски для отдельного пациента перед началом или продолжением терапии ритлецитинибом.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные заболевания

В клинических исследованиях ритлецитиниба наблюдались злокачественные новообразования, включая немеланомный рак кожи (НМРК).

В крупном рандомизированном постмаркетинговом исследовании безопасности другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалась более высокая частота злокачественных новообразований (за исключением немеланомного рака кожи [NMSC]) у пациентов, получавших ингибитор JAK, по сравнению с теми, кто получал блокаторы TNF. Более высокий уровень лимфом наблюдался у пациентов, получавших ингибитор JAK, по сравнению с теми, кто получал блокаторы TNF. Более высокий уровень рака лёгких наблюдался у активных или бывших курильщиков, принимавших ингибитор JAK, по сравнению с теми, кто получал блокаторы TNF. В этом исследовании нынешние или бывшие курильщики имели дополнительный повышенный риск общих злокачественных опухолей.

Риски и преимущества лечения ритлецитинибом следует учитывать до начала или продолжения терапии у пациентов с известным злокачественным новообразованием, отличным от успешно вылеченного НМРК или рака шейки матки.

Периодическое обследование кожи рекомендуется пациентам с повышенным риском развития рака кожи.

Основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события

В крупном рандомизированном постмаркетинговом исследовании безопасности другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше с по крайней мере одним сердечно-сосудистым фактором риска была отмечена более высокая частота серьёзных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Инфаркт миокарда и несмертельный инсульт наблюдались при применении ингибитора JAK по сравнению с теми, кто лечился блокаторами TNF. Пациенты, которые являются курильщиками в настоящее время или в прошлом, подвергаются дополнительному повышенному риску.

Рекомендуется оценить преимущества и риски для отдельного пациента перед началом или продолжением терапии ритлецитинибом, особенно у пациентов, которые являются курильщиками в настоящее время или в прошлом, и пациентов с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов следует информировать о симптомах серьёзных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения. Прекратить приём ритлецитиниба у пациентов, перенёсших инфаркт миокарда или инсульт.

Тромбоэмболические события

Сообщалось о лёгочной эмболии у пациента, получавшего ритлецитиниб. В группе с более высокими дозами один пациент сообщил о случае окклюзии артерии сетчатки.

В крупном рандомизированном постмаркетинговом исследовании безопасности другого ингибитора JAK у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте 50 лет и старше, имеющих по крайней мере один сердечно-сосудистый фактор риска, наблюдались более высокие показатели общего тромбоза, тромбоза глубоких вен и ТЭЛА по сравнению с другими ингибиторами JAK, тем, кто лечится блокаторами TNF.

Рекомендуется избегать применения ритлецитиниба у пациентов с повышенным риском тромбоза. При возникновении симптомов тромбоза или эмболии пациентам следует прервать терапию, немедленно пройти обследование и провести соответствующее лечение.

Гиперчувствительность

В клинических исследованиях у пациентов, получавших ритлецитиниб, наблюдались серьёзные реакции, включая анафилактические реакции, крапивницу и сыпь. В случае возникновения клинически значимой реакции гиперчувствительности следует прекратить приём препарата и назначить соответствующую терапию.

Лабораторные отклонения

Лечение ритлецитинибом было связано со снижением количества лимфоцитов и тромбоцитов.

До начала лечения ритлецитинибом необходимо провести абсолютное подсчёт лимфоцитов и тромбоцитов. После начала лечения рекомендуется приостановить или прекратить лечение на основании нарушений уровня АЛК и количества тромбоцитов.

Повышение уровня ферментов печени. Лечение ритлецитинибом было связано с увеличением частоты повышения уровня ферментов печени по сравнению с плацебо. У пациентов, получавших ритлецитиниб в клинических исследованиях, наблюдалось повышение уровня АЛТ в ≥5 раз по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) и повышение уровня АСТ в ≥5 раз по сравнению с ВГН. Рекомендуется исходная оценка и дальнейший мониторинг показателей. Рекомендуется немедленно выяснить причину повышения ферментов печени, чтобы выявить потенциальные случаи лекарственного поражения печени. Если наблюдается повышение уровня АЛТ или АСТ и есть подозрение на лекарственное поражение печени, следует прекратить приём ритлецитиниба до тех пор, пока этот диагноз не будет исключён.

Повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК). Лечение ритлецитинибом было связано с увеличением частоты повышения КФК по сравнению с плацебо.

Вакцинация

Данных об ответе на вакцинацию у пациентов, получающих ритлецитиниб, нет. Следует избегать использования живых аттенуированных вакцин во время или незадолго до начала лечения. До начала применения ритлецитиниба пациентам рекомендуется пройти все прививки, включая профилактические прививки от опоясывающего герпеса, в соответствии с действующими рекомендациями по иммунизации.

• АТХ

  L04AF08

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)