Циклоспорин

Циклоспорин (известен также, как Циклоспорин А) — иммунодепрессивное средство, циклический полипептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет развитие реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата, кожную гиперчувствительность замедленного типа, аллергический энцефаломиелит, артрит, обусловленный адъювантом Фрейнда, болезнь «трансплантат против хозяина», а также зависимое от T-лимфоцитов образование антител. На клеточном уровне блокирует покоящиеся лимфоциты в фазах G0 или G1 клеточного цикла и подавляет запускаемую антигеном продукцию и секрецию цитокинов (включая интерлейкин-2, фактор роста T-лимфоцитов) активированными T-лимфоцитами. Действует на лимфоциты обратимо. Применение циклоспорина не подавляет гемопоэз и не влияет на функционирование фагоцитирующих клеток.

Капсулы и раствор для приёма внутрь биоэквивалентны.

Абсорбция

После приёма внутрь препарата в форме раствора максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается в интервале 1,3 ± 0,53 часа, в форме капсул — 1,35 ± 0,42 часа.

При приёме препарата внутрь отмечаются стабильное всасывание и практически полное отсутствие влияния приёма пищи, что обеспечивает низкую вариабельность фармакокинетики и выраженную взаимосвязь между эффектом препарата и принятой дозой.

Распределение

Циклоспорин распределяется в основном вне кровеносного русла с величиной объёма распределения (V_d) — 3–5 л/кг. В плазме определяется от 33 % до 47 %, в гранулоцитах — от 5 % до 12 %, в лимфоцитах — от 4 % до 9 % и в эритроцитах — от 41 % до 58 % введённого препарата. Связывание с белками плазмы составляет около 90 %.

Метаболизм

В процессе биотрансформации образуется до 15 метаболитов. Основными путями метаболизма являются моно- и дигидроксилирование в различных частях молекулы. По активности ни один из метаболитов не превосходит исходное вещество более чем на 10 %.

Элиминация

Выводится из организма в основном с желчью, только около 6 % от введённой дозы выводится с мочой в виде метаболитов и около 0,1 % — в виде неизменённого вещества. Период полувыведения (T_½) у здоровых добровольцев составляет около 6,3 часа.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Величина клиренса циклоспорина у детей примерно в 2 раза выше, чем у взрослых.

T_½ характеризуется значительными колебаниями и составляет у пациентов с тяжёлыми заболеваниями печени около 20,4 часа, при трансплантации почек — около 11 часов (от 2 до 25 часов).

Трансплантация

Трансплантация солидных органов

• Профилактика отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, лёгкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-лёгочного трансплантата;
• лечение отторжения трансплантата у пациентов, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

• Профилактика отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;
• профилактика и лечение болезни «трансплантат против хозяина».

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

• Активный, угрожающий зрению, средний или задний увеит неинфекционной этиологии при неэффективности или непереносимости предшествующего лечения;
• увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

Стероидозависимый и стероидорезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Поддержание ремиссии, вызванной глюкокортикостероидами с возможностью их отмены.

Ревматоидный артриту взрослых

Лечение тяжёлых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

Лечение тяжёлых форм псориаза при неэффективности или невозможности применения традиционной терапии.

Атопический дерматит

Тяжёлые формы атопического дерматита при необходимости применения системной терапии.

Все показания

• Гиперчувствительность;
• грудное вскармливание.

Для всех показаний, не связанных с трансплантацией

• Нарушения функции почек (за исключением нефротического синдрома с умеренными нарушениями функции почек);
• неконтролируемая артериальная гипертензия;
• инфекционные заболевания, резистентные к соответствующей терапии;
• злокачественные новообразования, предраковые заболевания кожи.

Дополнительно для лечения псориаза

• Выраженное нарушение функции печени;
• лечение в течение длительного времени метотрексатом;
• одновременная псорален-ультрафиолетовая терапия, терапия ультрафиолетом;
• одновременное применение ретиноидов, метотрексата и других иммунодепрессантов.

Дополнительно для лечения атопического дерматита

• Псорален-ультрафиолетовая терапия, терапия ультрафиолетом.

• Ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесённая, включая недавний контакт с больным);
• Varicella zoster (риск генерализации процесса) и другие вирусные заболевания;
• заболевания печени и/или почек;
• алкоголизм;
• эпилепсия;
• черепно-мозговая травма;
• заболевания головного мозга;
• гиперкалиемия;
• гиперурикемия;
• артериальная гипертензия;
• синдром мальабсорбции;
• детский и пожилой возраст.

Применение при беременности

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию.

Опыт применения циклоспорина у беременных женщин ограничен.

У беременных женщин, перенёсших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую применение циклоспорина, существует риск наступления преждевременных родов (при сроке беременности до 37 недель).

Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими семилетнего возраста), подвергшихся действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Не отмечалось отклонения от нормы показателей функции почек и артериального давления у этих детей. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Циклоспорин выделяется в грудное молоко. При применении препарата, следует отказаться от грудного вскармливания.

Внутривенно капельно: взрослым при пересадке костного мозга в день, предшествующий пересадке — 2–6 мг/кг/сут. Введение этой дозы продолжают во время непосредственного посттрансплантационного периода в течение 2 недель, затем переходят на поддерживающую пероральную терапию. В случаях, когда нарушено всасывание, может потребоваться применение внутривенного введения. При пересадке солидных органов за 4–12 часов перед операцией вводят однократно 3–5 мг/кг. В течение 1–2 недель после операции — ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 0,7–2 мг/кг/сут.

При назначении в комбинации с глюкокортикостероидами или другим иммунодепрессантами используют меньшие дозы (например, 1 мг/кг/сут внутрвиенно, в начальной фазе лечения).

Детям в возрасте старше 1 года назначают в тех же дозах, что и взрослым (из расчёта на 1 кг).

Правила приготовления и введения инфузионного раствора: концентрат следует разбавлять 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы в соотношении от 1:20 до1:100 и вводить в течение примерно 2–6 часов. Неиспользованный готовый раствор через 48 часов следует выбрасывать.

Внутрь: взрослым при пересадке солидных органов лечение должно быть начато за 12 часов до операции в дозе 10–15 мг/кг, разделённой на 2 приёма. В течение 1–2 недель после операции — ежедневно, в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают (5 %/нед) до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут.

При назначении в комбинации с глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессантами используют меньшие дозы (3–6 мг/кг/сут в начальной фазе лечения).

При пересадке костного мозга — в день, предшествующий пересадке, и в трансплантационном периоде, в течение 2 недель, в суточной дозе 12,5–15 мг/кг, затем переходят на поддерживающую терапию в дозе около 12,5 мг/кг/сут (при нарушенном всасывании могут потребоваться более высокие пероральные дозы или переход на внутривенное введение). Поддерживающее лечение продолжают не менее 3–6 месяцев (предпочтительно 6 месяцев), после чего дозу постепенно снижают таким образом, чтобы через 1 год после пересадки лечение было прекращено.

У некоторых больных после прекращения лечения развивается реакция отторжения, в этом случае лечение следует возобновить.

При эндогенных увеитах для индукции ремиссии применяют в начальной суточной дозе 5 мг/кг однократно или в несколько приёмов, до затихания воспаления и улучшения остроты зрения. В тяжёлых случаях дозу можно увеличить до 7 мг/кг/сут на ограниченный срок. В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

При нефротическом синдроме для индукции ремиссии принимают в суточной дозе 5 мг/кг для взрослых и 6 мг/кг — для детей (в 2 приёма), при условии, что не отмечено снижения функции почек (за исключением случаев протеинурии). Для больных с нарушением функции почек начальная суточная доза не должна превышать 2,5 мг/кг.

Если при монотерапии циклоспорином не удаётся достичь желаемого эффекта, возможно комбинирование с малыми дозами глюкокортикостероидов, внутрь. Если через 3 месяца лечения положительного эффекта не наблюдается, терапию следует прекратить. Для поддерживающего лечения дозу следует медленно уменьшить до минимальной эффективной.

При ревматоидном артрите в течение первых 6 недель лечения суточная доза — 3 мг/кг за 2 приёма. В случае недостаточного эффекта суточную дозу можно постепенно увеличить при условии удовлетворительной переносимости (не выше 5 мг/кг/сут). Курс лечения — до 12 недель. Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости (можно назначать в комбинации с малыми дозами глюкокортикостероидов и/или нестероидных противовоспалительных препаратов).

При псориазе для индукции ремиссии, суточная доза — 2,5 мг/кг в 2 приёма. В тяжёлых случаях заболевания, когда требуется быстрое достижение эффекта, начальная суточная доза может составлять 5 мг/кг. Если не удалось достичь адекватного эффекта при применении в суточной дозе 5 мг/кг в течение 6 недель, препарат следует отменить. Доза для поддерживающего лечения псориаза должна быть минимально эффективной (не должна превышать 5 мг/кг/сут).

При атопическом дерматите начальная доза 2,5 мг/кг/сут. В тяжёлых случаях доза может быть увеличена до 5 мг/кг/сут. При достижении положительного результата дозу необходимо постепенно снижать до полной отмены.

Лимфопролиферативные заболевания (лимфома), злокачественные болезни кожи, опухоли внутренних органов.

Анафилактические реакции (кожная сыпь, острый респираторный дистресс-синдром, «приливы» крови к коже лица и верхней части туловища, бронхоспазм, изменение артериального давления, тахикардия; в тяжёлых случаях — анафилактический шок), возникновение которых связано с полиоксиэтилированным касторовым маслом.

Нефротоксичность, проявляющаяся увеличением концентрации креатинина и мочевины, зависит от дозы препарата и является обратимой. При длительной терапии возможно развитие интерстициального фиброза.

Повышение артериального давления, гипомагниемия, гиперкалиемия, гипертрихоз, гиперплазия дёсен снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея; панкреатит, боль в животе, гепатотоксичность (повышение активности трансаминаз, билирубина), повышенное чувство усталости, жжение в кистях рук и ступнях ног, отёки, увеличение массы тела.

Тремор, головная боль, парестезии, гиперестезия, мышечные спазмы, миастения, миопатия; энцефалопатия, проявляющаяся судорогами, спутанным сознанием, нарушениями зрения, включая слепоту, двигательными и психическими нарушениями. Отёк зрительного диска является проявлением доброкачественного повышения внутричерепного давления и встречается крайне редко.

Дисменорея, аменорея; анемия; тромбоцитопения, на фоне микроангиопатической гемолитической анемии и почечной недостаточности — гемолитикоуремический синдром: аритмии, бронхоспазм, слабость; аллергические реакции. Гиперлипидемия.

Симптомы

Нарушение функции почек.

Лечение

При наличии показаний проводят симптоматическую терапию. Циклоспорин практически не выводится из организма при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля. Необходимо снижение дозы на 25–50 % у пациентов, у которых на фоне лечения отмечается повышение артериального давления, гиперкреатининемия (более чем на 30 % от исходного значения). При невозможности проконтролировать побочный эффект или в случае тяжёлого нарушения функции почек препарат отменяют.

Ниже перечислены лекарственные препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтверждённым и клинически значимым.

Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счёт подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изофермента CYP3A4 системы цитохрома P450. Поскольку циклоспорин является ингибитором изофермента CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина, при одновременном применении с циклоспорином возможно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина в плазме крови за счёт ингибирования изофермента CYP3A4

Барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, нафциллин, сульфадимидин для внутривенного введения, рифампицин, октреотид, пробукол, орлистат, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина в плазме крови за счёт ингибирования изофермента CYP3A4

Антибиотики макролиды (в основном эритромицин, азитромицин и кларитромицин), кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол, дилтиазем, никардипин, верапамил, метоклопрамид, пероральные контрацептивы, даназол, метилпреднизолон (высокие дозы), аллопуринол, амиодарон, холиевая кислота и её производные, ингибиторы протеазы ВИЧ, иматиниб, колхицин, нефазодон.

Другие лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими риск развития нефротоксического действия, в том числе с аминогликозидами (гентамицин, тобрамицин), амфотерицином B, ципрофлоксацином, ванкомицином, триметопримом (+ сульфаметоксазол), нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) (диклофенак, напроксен, сулиндак), мелфаланом, H₂-гистаминовых рецепторов блокаторами (циметидин, ранитидин), метотрексатом.

Следует избегать одновременного применения с такролимусом в связи с повышением риска развития нефротоксичности.

В случае одновременного применения с препаратами, обладающим нефротоксическим действием, необходимо тщательно контролировать показатели функции почек (в частности, регулярно определять концентрацию креатинина в сыворотке крови). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у пациентов, перенёсших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например, безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек одновременное применение вышеуказанных лекарственных препаратов следует прекратить.

Одновременное применение с нифедипином может приводить к более выраженной гиперплазии дёсен, чем при монотерапии циклоспорином. У пациентов с гиперплазией дёсен на фоне терапии циклоспорином следует избегать одновременного применения нифедипина.

При одновременном применении с лерканидипином отмечается увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC) лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21 %. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с лерканидипином.

Циклоспорин является высокоактивным ингибитором Р-гликопротеина и может увеличивать концентрацию в плазме крови препаратов, которые являются субстратом гликопротеина, таких как алискирен. После одновременного применения циклоспорина и алискирена максимальная концентрация алискирена увеличивается примерно в 2,5 раза, a AUC — в 5 раз. При этом фармакокинетический профиль циклоспорина существенно не меняется. Обнаружено, что одновременное применение с диклофенаком может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при «первом прохождении» через печень. При одновременном применении с НПВП с менее выраженным эффектом «первого прохождения» (например, ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. НПВП с выраженным эффектом «первого прохождения» через печень (в том числе диклофенак) должны применяться в меньших дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин.

Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжёлой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, в том числе развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

В литературе описаны случаи мышечной токсичности, включая мышечную боль, слабость, миозит и рабдомиолиз при одновременном применении циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в редких случаях, с флувастатином, которые наблюдались в постмаркетинговый период. При необходимости применения вышеуказанных лекарственных препаратов одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у пациентов, имеющих факторы предрасположенности к тяжёлым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу.

Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в клинических исследованиях, в которых изучалось одновременное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Одновременное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающие диуретики, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), ангиотензина II рецепторов антагонисты) или препаратами калия, с целью предупреждения возможного развития выраженной гиперкалиемии. Циклоспорин может повысить концентрацию репаглинида и увеличить риск развития гипогликемии.

У пациентов, перенёсших трансплантацию, при одновременном применении препаратов, снижающих или повышающих биодоступность циклоспорина следует регулярно определять концентрацию циклоспорина и, при необходимости, проводить коррекцию дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе комбинированного лечения или в период его отмены.

У пациентов без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, так как для этих пациентов взаимосвязь концентрации в плазме крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При одновременном применении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.

Пищевое взаимодействие

Применение циклоспорина на фоне употребления грейпфрутового сока и жирной пищи может сопровождаться повышением его биодоступности.

Во время лечения циклоспорином не следует проводить вакцинацию в связи с тем, что эффективность живых ослабленных вакцин может быть снижена.

Лечение следует проводить только в специализированных лечебных учреждениях. Для приготовления инфузионного раствора желательно использовать стеклянные контейнеры. Пластмассовые ёмкости можно применять только в том случае, когда они соответствуют спецификациям для «Пластмассовых контейнеров для крови» Европейской фармакопеи (полиоксиэтилированное касторовое масло, содержащееся в концентрате, может вызвать экстракцию фталата из поливинилхлорида). Контейнеры и их пробки не должны содержать силиконовое масло и др. жирные вещества.

Больные, получающие циклоспорин, должны находиться под непрерывным наблюдением в течение по крайней мере первых 30 минут после начала вливания и через частые промежутки времени в последующем.

При появлении первых признаков анафилактической реакции вливание следует прекратить. Для профилактики анафилактических реакций показано введение блокаторов H₁- и H₂-гистаминовых рецепторов перед внутривенной инфузией циклоспорина. В связи с риском возникновения анафилактических реакций внутривенное введение циклоспорина применяют только в тех случаях, когда пациент не может принимать циклоспорин внутрь. Рекомендуется как можно быстрее перейти на пероральный приём циклоспорина.

Больные, получающие лечение циклоспорином, менее подвержены инфекциям по сравнению с теми, которые получают другую иммунодепрессивную терапию.

У больных, перенёсших пересадку печени, для определения концентрации циклоспорина с целью подбора доз, дающих достаточный иммунодепрессивный эффект, следует применять специфические моноклональные антитела или проводить параллельное определение с использованием как специфических, так и неспецифических моноклональных антител.

В процессе лечения циклоспорином показан систематический контроль функционального состояния почек и печени, контроль артериального давления; K⁺, Mg²⁺ в плазме (особенно у пациентов с нарушением функции почек); концентрации мочевины, креатинина, мочевой кислоты, билирубина, «печёночных» ферментов, амилазы и липидов в сыворотке крови (до начала лечения и после 1 месяца лечения). Если повышение концентрации липидов, мочевины, креатинина, билирубина, «печёночных» ферментов в крови имеет стойкий характер, следует снизить дозу циклоспорина.

В случае развития артериальной гипертензии необходимо начать гипотензивное лечение.

В настоящее время нет данных о влиянии циклоспорина на способность водить автомобиль и работать с механизмами. Однако, из-за вероятности проявления побочных эффектов, таких головная боль, тремор и нарушение зрения, а также содержание в препарате этанола следует соблюдать осторожность при занятии потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L04AD01, S01XA18

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  H20 Иридоциклит

  L20 Атопический дерматит

  L20.8 Другие атопичеокие дерматиты

  L40 Псориаз

  M05 Серопозитивный ревматоидный артрит

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M35.2 Болезнь Бехчета

  N03 Хронический нефритический синдром

  N04 Hефротический синдром

  T86.0 Отторжение трансплантата костного мозга

  T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки

  T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца

  T86.3 Отмирание и отторжение сердечно-лёгочного трансплантата

  T86.4 Отмирание и отторжение трансплантата печени

  T86.8 Отмирание и отторжение других пересаженных органов и тканей

  Z94 Наличие трансплантированных органов и тканей

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)