Руриоктоког альфа пэгол

Руриоктоког альфа пэгол — пэгилированная форма рекомбинантного антигемофильного фактора (октоког альфа), временно заменяет отсутствующий фактор Ⅷ, необходимый для эффективного гемостаза у пациентов с врождённой гемофилией А. Руриоктоког альфа пэгол обладает более длительным периодом полувыведения в конечной фазе по сравнению с октокогом альфа вследствие пэгилирования исходного соединения октогог альфа, что уменьшает связывание с клиренсным рецептором физиологического фактора свёртывания Ⅷ (LRP1).

Гемофилия А — заболевание, характеризующееся дефицитом фактора свёртывания крови Ⅷ, который приводит к увеличению времени свёртывания крови пациента, определяемому по активированному частичному тромбопластиновому времени (АЧТВ). Лечение руриоктокогом альфа пэголом нормализует значение АЧТВ в течение периода действия введённой дозы. Введение препарата обеспечивает повышение уровня фактора свёртывания Ⅷ в плазме крови, что позволяет временно скорректировать нарушение свёртывания у пациентов с гемофилией А.

Фармакокинетику (ФК) руриоктокога альфа пэгол а оценивали в многоцентровом проспективном открытом клиническом исследовании и сравнивали с фармакокинетикой октокога альфа у 26 участников до начала профилактического лечения руриоктокогом альфа пэголом и у 22 участников после 6  месяцев лечения руриоктокогом альфа пэголом. Для обоих препаратов использовалось однократное введение в дозе 45 МЕ/кг. Параметры ФК (Таблица 1) основаны на активности фактора свёртывания Ⅷ в плазме крови, определённой одностадийным методом, и представлены по возрастным группам.

Прирост концентрации фактора Ⅷ в плазме крови после инфузии был сопоставимым для обоих препаратов. Параметры ФК, определённые после 6 месяцев профилактического лечения руриоктокогом альфа пэголом, соответствовали первоначальным параметрам.

Фармакокинетика у детей

В таблице 1 приведены фармакокинетические показатели, рассчитанные по данным 39 пациентов в возрасте младше 18 лет (анализ в популяции «по намерению лечиться»), для 14 детей в возрасте от 2 до <6  лет, 17 детей старшего возраста (от 6 до <12 лет) и 8 подростков (в возрасте от 12 до <18 лет). У детей в возрасте младше 12 лет средний клиренс (из расчёта на массу тела) руриоктокога альфа пэгола был больше, а средняя продолжительность периода полувыведения была меньше, чем у взрослых. Пациентам в возрасте младше 12 лет может потребоваться коррекция дозы препарата.

^а Модель ФК в популяции, рассчитанная на основании данных 3 образцов, которые получали после инфузии по расписанию, составленному случайным образом.

^б Индивидуальные значения параметров фармакокинетики, рассчитанные после получения 12 образцов после инфузии.

^в Н/П, не применимо, поскольку показатель восстановления и C_max у детей определяли индивидуально. Значения показателя восстановления и C_max, рассчитанные индивидуально, приведены в скобках.

^г Значение клиренса, равное 12,18 мл/(кг × ч) у пациента 122001 из возрастной группы детей от 12 до 18 лет не включили в анализ клиренса.

Применение у взрослых и детей, страдающих гемофилией А (врождённый дефицит фактора свёртывания Ⅷ) и ранее получавших лечение, для:

• Лечения «по требованию» и контроля эпизодов кровотечения
• Периоперационного ведения
• Профилактики для уменьшения частоты кровотечений

Препарат не показан для лечения болезни Виллебранда.

Известная гиперчувствительность (в том числе анафилаксия) к действующему веществу, исходному веществу (октокога альфа) или к любому из вспомогательных веществ, а также к белкам мышей/хомячков.

Данные о применении препарата при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. Влияние препарата на репродуктивную функцию животных не изучалось.

Неизвестно, способен ли препарат оказывать негативное влияние на плод при назначении беременным или влиять на репродуктивную способность.

Перед назначением препарата во время беременности и в период грудного вскармливания врач должен тщательно взвесить потенциальные риски и ожидаемую пользу.

Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения.

Безопасность препарата оценивали по данным 365 ранее леченных пациентов и с тяжёлой формой гемофилией А (уровень Ⅷ фактора менее 1 % от нормы). В Таблице 2 перечислены нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях.

Частота возникновения нежелательных реакций оценивалась в соответствии с классификацией ВОЗ по частоте развития: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10), нечастые (≥1/1000 до < 1/100), редкие (≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000).

Представленные частоты были рассчитаны с использованием всех нежелательных явлений, связанных и не связанных.

Иммуногенность

Риск развития ингибиторов к фактору Ⅷ при применении препарата оценён в клинических исследованиях. Ни у одного из испытуемых, участвовавших в одном или более из 6 завершённых клинических испытаний у ранее получавших лечение пациентов, не развились стойкие нейтрализующие (ингибирующие) антитела против фактора Ⅷ ≥0,6 БЕ/мл (на основе анализа Бетезда в модификации Неймеген). У одного пациента развился транзиторпый ингибитор фактора Ⅷ на самом низком пределе положительности (0,6 БЕ) во время индивидуальной профилактики, нацеленной на уровень фактора Ⅷ 8–12 %.

Иммуногенность также оценивали путём определения выработки связывающих антител (IgG и IgM) против фактора Ⅷ, пэгилированного фактора Ⅷ (ПЭГ), ПЭГ и белка клеток яичника китайского хомячка (линия клеток СНО) методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Ни у одного из участников не было отмечено наличие антитела к фактору Ⅷ, пэгилированному фактору Ⅷ или ПЭГ. Связывающие антитела, которые обнаруживались до введения препарата, которые периодически появлялись во время исследования или сохранялись к концу исследования/к моменту прекращения сбора данных, не коррелировали с какой-либо сниженной эффективностью лечения или изменением параметров ФК. Не было отмечено причинно- следственной связи между наблюдаемыми побочными эффектами и наличием связывающих антител, за исключением одного участника, у которого на основании имеющихся данных причинно-следственная связь не могла быть исключена. Ни у одного из участников не отмечалось исходного наличия антител к белкам клеток линии СНО или их появления во время лечения.

В ходе продолжающегося исследования у пациентов ранее не получавших лечения <6 лет с тяжёлой формой гемофилии А были получены предварительные сообщения о 9 случаях развития ингибитора фактора Ⅷ, связанного с лечением препаратом.

Выявление антител, реактивных по отношению к фактору Ⅷ, в значительной степени зависит от ряда факторов, включая чувствительность и специфичность использованного метода количественного определения, способа обработки образцов, времени отбора образцов, сопутствующей медикаментозной терапии и основного заболевания. По этим причинам сравнение частоты обнаружения антител к препарату с частотой обнаружения антител к другим препаратам может быть недостоверным.

О симптомах передозировки не сообщалось.

Исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами не проводились.

Реакции гиперчувствительности

При применении препарата возможно развитие реакций гиперчувствительности. При применении других препаратов рекомбинантного антигемофильного фактора Ⅷ, включая исходное соединение, октоког альфа, были зарегистрированы реакции гиперчувствительности по типу аллергии, включая анафилаксию. Ранние признаки реакций гиперчувствительности, которые могут прогрессировать до анафилаксии, могут включать ангионевротический отёк, стеснение в груди, одышку, хрипы, крапивницу и зуд. При развитии реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить введение препарата и начать клинически адекватное лечение.

Нейтрализующие антитела

После введения препарата может происходить образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору Ⅷ. Необходим регулярный мониторинг пациентов на предмет развития ингибиторов фактора Ⅷ путём соответствующих клинических наблюдений и лабораторных исследований. Если ожидаемый уровень активности фактора Ⅷ в плазме крови не достигнут, или если при применении адекватной дозы не удаётся контролировать кровотечение, необходимо провести соответствующее исследование для выявления ингибиторов фактора Ⅷ.

Сердечно-сосудистые факторы риска

У пациентов с существующими факторами сердечно-сосудистого риска заместительная терапия фактором Ⅷ может увеличить сердечно-сосудистый риск.

Риски, связанные с катетер-ассоциированными осложнениями

При установке центрального венозного катетера (ЦБК) следует учитывать риск развития таких осложнений, как инфицирование в зоне введения, бактериемия и образование тромбов в месте установки катетера.

Контроль результатов лабораторных исследований

Следует осуществлять мониторинг активности фактора Ⅷ в плазме крови валидированным одностадийным методом для подтверждения достижения и поддержания адекватных уровней фактора Ⅷ.

Необходим мониторинг пациентов на предмет развития ингибиторов к фактору Ⅷ. Для определения наличия ингибитора следует использовать метод Бетезда. Если ожидаемый уровень активности фактора Ⅷ в плазме крови не достигнут, или если при применении адекватной дозы препарата не удаётся контролировать кровотечение, необходимо провести определение титра ингибиторов в единицах Бетезда.

Индивидуализированный подбор режима дозирования

Пациенты различаются по фармакокинетике (например, клиренсу, периоду полувыведения, показателю восстановления in vivo) и клиническому эффекту. В этой связи целесообразно рассмотреть возможность индивидуализированного подбора режима дозирования, основанного на фармакокинетических параметрах конкретного пациента.

Применение у пациентов пожилого возраста

Клинические исследования препарата не включали пациентов в возрасте 65 лет и старше.

Информация о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами отсутствует.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)