Сацитузумаб тирумотекан

Сацитузумаб тирумотекан — конъюгат моноклонального антитела, составленный из двух компонентов: антитела hRS7, нацеленного на опухолеассоциированный трансдуктор кальциевого сигнала-2 (TROP-2, или EGP-1), экспрессирующий при эпителиальном раке, и ингибитор топоизомеразы I тирумотекан.

Сацитузумаб тирумотекан представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством, нацеленный на трофобластный поверхностный антиген 2 (TROP2) человека. Структура препарата включает три части:

1. рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против TROP2;
2. карбонатный линкёр, содержащий пиримидиновый спейсер;
3. ингибитор топоизомеразы I KL610023.</p>

TROP2 — это трансмембранный гликопротеин, экспрессируемый на поверхности эпителиальных клеток и часто чрезмерно экспрессируемый в различных карциномах, включая рак молочной железы, рак лёгкого, рак желудка, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, рак простаты, цервикальный рак, рак головы и шеи, рак яичников, что связано с инвазией опухоли, агрессией, прогрессией и метастазированием.

Механизм действия

Сацитузумаб тирумотекан представляет собой конъюгат антитела с лекарственным средством, включающий рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против TROP2, линкер, содержащий 2-(метилсульфонил)пиримидиновый спейсер, и ингибитор топоизомеразы I KL610023. Препарат специфически распознает TROP2 на поверхности опухолевых клеток с помощью рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против TROP2, интернализуется опухолевыми клетками и высвобождает внутри клетки низкомолекулярное соединение KL610023, которое индуцирует апоптоз опухолевых клеток.

Доклиническая безопасность

Генотоксичность

Результаты теста Эймса для KL610023 были отрицательными, результаты теста на хромосомные аберрации in vitro и теста микроядер in vivo на крысах были положительными.

Репродуктивная токсичность

Исследования фертильности и эмбрионального развития на ранних сроках для сацитузумаба тирумотекана не проводились. В исследовании повторной токсичности при внутривенном введении пролекарства KL610023 (KL610143) крысам 1 раз в неделю в течение 4 недель, при дозах KL610143 ≥15 мг/кг (на основе расчёта экспозиции, эквивалентно 3,6-кратной экспозиции свободного KL610023 при рекомендуемой дозе для человека) наблюдались дегенерация/атрофия извитых канальцев семенников и клеточный дебрис в протоках придатка у самцов крыс. В исследовании повторной токсичности при внутривенном введении сацитузумаба тирумотекана макакам-крабоедам 1 раз в 2 недели в течение 7 недель, при дозах ≥50 мг/кг (на основе расчёта экспозиции, эквивалентно 10-кратной экспозиции при рекомендуемой дозе для человека) наблюдалась атрофия влагалищного эпителия у самок обезьян.

При внутривенном введении KL610023 беременным крысам в период органогенеза, при дозах ≥25 мкг/кг (на основе расчёта экспозиции, эквивалентно 0,02-кратной экспозиции свободного KL610023 при рекомендуемой дозе для человека) наблюдалось снижение массы тела, прибавки массы тела и скорректированной прибавки массы тела, потребления пищи у родительских самок, снижение массы беременной матки, матки с плацентами, массы плаценты, снижение общего веса помета и среднего веса плода, среднего веса плодов мужского/женского пола в помете, средней длины тела и хвоста плодов в помете. Наблюдались пороки развития внешних структур плода (анофтальмия, менингоцеле), пороки развития внутренних органов (микрофтальмия/анофтальмия, транспозиция пупочных артерий), вариации и пороки развития скелета (неокостенение/неполное окостенение стернебр, 14-е ребро, разделение тел грудных позвонков). При дозах ≥50 мкг/кг (на основе расчёта экспозиции, эквивалентно 0,03-кратной экспозиции свободного KL610023 при рекомендуемой дозе для человека) наблюдались гибель родительских самок, незначительные красные выделения из влагалища, снижение массы тела, прибавки массы тела и скорректированной прибавки массы тела, потребления пищи; снижение массы беременной матки, матки с плацентами, массы плаценты, массы матки, яичников и их коэффициентов; увеличение числа ранних резорбций, поздних резорбций, общего числа резорбций, числа мёртвых плодов, общего уровня потерь (пост-имплантационные потери), числа беременных самок с резорбциями и числа беременных самок с мёртвыми плодами; снижение числа живых плодов и частоты беременностей; снижение общего числа плодов в помете, общего и среднего веса плодов в помете, среднего веса плодов мужского/женского пола в помете, средней длины тела и хвоста плодов в помете. У плодов наблюдались пороки развития внешних структур, включая анофтальмию, расщелину лица, менингоцеле, общий отёк, гастрошизис, анэнцефалию, отсутствие хвоста, искривление хвоста; пороки развития внутренних органов, включая микрофтальмию/анофтальмию, расщелину неба, расщелину верхней губы, дефект носовой перегородки, отсутствие почки, транспозицию пупочных артерий; задержка развития скелета, включая снижение числа точек окостенения (ребра, шейные позвонки, крестцово-хвостовые позвонки, грудные позвонки, стернебры, пястные кости и фаланги передних конечностей, плюсневые кости и фаланги задних конечностей), изменение стадии окостенения затылочной кости (увеличение процента стадии I, снижение процента стадии IV окостенения затылочной кости), неокостенение и/или неполное окостенение скелета (стернебры, 1-13 ребра, тела шейных/грудных/поясничных позвонков, лобная/теменная/межтеменная кости, скуловая кость). Пороки развития скелета включали короткое 13-е ребро, 14-е ребро, сращение/отсутствие 1-12 ребер, отсутствие 13-го ребра, отсутствие реберных хрящей, разделение/отсутствие/сращение стернебр, отсутствие тел/дуг шейных позвонков, разделение/отсутствие/сращение тел грудных позвонков, сращение/отсутствие дуг грудных позвонков, разделение тел поясничных позвонков, сращение дуг поясничных позвонков.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности для сацитузумаба тирумотекана не проводились.

Сердечная электрофизиология

Анализ C-QTc на основе данных клинических исследований показал, что при режиме введения 5 мг/кг к2н верхние границы 90 % доверительных интервалов для средних значений ΔQTcP и ΔQTcF, соответствующих средним пиковым концентрациям ADC, TAB и KL610023, составили 6,27 мс, 6,41 мс и 6,46 мс, а также 8,23 мс, 8,44 мс и 8,24 мс соответственно. Не было обнаружено значительного влияния на удлинение интервала QT при данном режиме дозирования.

На основе фармакокинетических данных 888 пациентов с распространенными злокачественными опухолями из 3 клинических исследований, включая анализ результатов по 3 формам аналитов: конъюгированное антитело (по крайней мере с одним KL610023) в сыворотке, общее антитело в сыворотке и свободный KL610023 в плазме. Результаты показали, что после однократного введения препарата в диапазоне доз 2-6 мг/кг экспозиция препарата (пиковая концентрация C_max и площадь под кривой «концентрация-время» AUC0-14d) увеличивалась примерно пропорционально дозе. Стационарное состояние в основном достигалось после 5 введений 1 раз в 2 недели, значительного накопления конъюгированного антитела, общего антитела и свободного KL610023 не наблюдалось.

Всасывание

После внутривенной инфузии конъюгированное антитело и общее антитело достигали пиковой концентрации примерно в конце инфузии, свободный KL610023 — через 2 часа после окончания инфузии. Пиковые концентрации конъюгированного антитела, общего антитела и свободного KL610023 демонстрировали зависимость от дозы.

Распределение

На основе анализа популяционной фармакокинетики, кажущийся объём распределения в центральной камере для конъюгированного антитела и общего антитела составил 3,23 л, для свободного KL610023 — 4,79 л.

Метаболизм

Ожидается, что гуманизированное моноклональное антитело TROP2 IgG1 расщепляется катаболическими путями аналогично эндогенному IgG до небольших пептидов и аминокислот. Исследования метаболизма in vitro в микросомах печени человека показали, что KL610023 в основном метаболизируется посредством CYP3A4.

Выведение

На основе анализа популяционной фармакокинетики, клиренс и средний период полувыведения конъюгированного антитела в сыворотке составили 54,0 мл/ч и 36,1 часа, общего антитела — 39,4 мл/ч и 82,5 часа. Средний период полувыведения свободного KL610023 составил 41,1 час.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Клинические испытания по прямой оценке влияния нарушения функции почек на фармакокинетику препарата не проводились.

На основе анализа популяционной фармакокинетики, лёгкое или умеренное нарушение функции почек не оказало клинически значимого влияния на фармакокинетику препарата. Данные по применению препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек отсутствуют.

Нарушение функции печени

Клинические испытания по прямой оценке влияния нарушения функции печени на фармакокинетику препарата не проводились.

На основе анализа популяционной фармакокинетики, лёгкое нарушение функции печени не оказало значительного влияния на фармакокинетику препарата. Данные по применению препарата у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют.

Пациенты детского и подросткового возраста

Данные клинических испытаний у детей и подростков отсутствуют.

Пожилые пациенты

На основе анализа популяционной фармакокинетики, возраст не оказывал значительного влияния на экспозицию препарата.

Фармакогенетика

Фармакогенетические исследования препарата не проводились.

Клинические исследования

Рак молочной железы

Нерезектабельный местно-распространённый или метастатический тройной негативный рак молочной железы после как минимум 2 видов системной терапии (из которых по крайней мере один применялся на поздней или метастатической стадии)

Исследование SKB264-III-03 представляло собой рандомизированное, контролируемое, открытое, многоцентровое исследование фазы III, проведённое в Китае, в котором оценивали эффективность и безопасность препарата по сравнению с химиотерапией по выбору исследователя у пациентов с местно-распространённым, рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы. В исследование включались пациенты с гистологически и/или цитологически подтверждённым нерезектабельным местно-распространённым, рецидивирующим или метастатическим тройным негативным раком молочной железы, которые ранее получали как минимум 2 вида системной терапии (из которых по крайней мере один применялся на поздней или метастатической стадии). Что касается неоадъювантной и/или адъювантной химиотерапии, если рецидив или прогрессирование заболевания до нерезектабельного местно-распространённого или метастатического заболевания происходило во время лечения или в течение 12 месяцев после лечения, она считалась одной из схем системной терапии.

В анализ по намерению лечить (ITT) были включены 258 пациентов, рандомизированных в соотношении 1:1 для получения сацитузумаба тирумотекана 5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n=128) или химиотерапии по выбору исследователя (n=130). Исследователь выбирал схему химиотерапии для пациента до рандомизации, включая эрибулин (n=86), капецитабин (n=4), гемцитабин (n=19) или винорелбин (n=21). Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Первичной конечной точкой по эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS), оценённая Независимым комитетом по оценке (IRC) в соответствии с RECIST v1.1. Ключевой вторичной конечной точкой была общая выживаемость (OS). Вторичными конечными точками по эффективности включали объективный ответ (ORR) и др.

Медиана возраста пациентов составила 52 года (диапазон: 19-72 года), все пациенты были женского пола, у всех пациентов оценка по шкале ECOG была 0 (30,6 %) или 1 (69,4 %). 68,6 % пациентов имели первичный тройной негативный рак молочной железы. 86,8 % пациентов имели висцеральные метастазы на момент включения в исследование, из них 33,7 % имели метастазы в печени. 47,3 % пациентов (52,3 % в группе сацитузумаба тирумотекана и 42,3 % в группе химиотерапии) ранее получали 3 и более линий химиотерапии на поздней или метастатической стадии (включая прогрессирование во время или в течение 12 месяцев после адъювантной/неоадъювантной терапии). Все пациенты ранее получали терапию таксанами, 92,6 % пациентов ранее получали терапию антрациклинами, 25,6 % пациентов ранее получали терапию препаратами PD-1/PD-L1.

Результаты эффективности исследования представлены в таблице 4.

ДИ=доверительный интервал, NE=не оцениваемо.

^a Дата окончания сбора данных: 21 июня 2023 г.

^b Дата окончания сбора данных: 30 ноября 2023 г.

† Коэффициент риска рассчитан с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса; Одностороннее p-значение рассчитано с использованием стратифицированного лог-ранг теста.

‡ 95 % доверительный интервал рассчитан методом Клоппера-Пирсона; Разница между группами, её 95 % доверительный интервал и одностороннее p-значение рассчитаны с использованием стратифицированного метода Кохрена-Мантеля-Хензеля.

По сравнению с химиотерапией, у сацитузумаба тирумотекана наблюдалось сходное преимущество в PFS во всех предварительно заданных подгруппах, включая предшествующую терапию препаратами PD-1/PD-L1, экспрессию HER2, количество предшествующих линий химиотерапии (включая получение только одной линии химиотерапии на поздней или метастатической стадии), метастазы в печени на исходном уровне и сопутствующие висцеральные метастазы.

Немелкоклеточный рак лёгкого

Местно-распространённый или метастатический EGFR-мутантный немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи терапии EGFR-TKI и платиносодержащей химиотерапии (последовательно или в комбинации)

Исследование SKB264-II-08 представляло собой рандомизированное, контролируемое, открытое, многоцентровое клиническое исследование, проведённое в Китае, в котором оценивали эффективность и безопасность препарата по сравнению с доцетакселом у пациентов с местно-распространённым или метастатическим EGFR-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого. В исследование включались пациенты с гистологически и/или цитологически подтверждённым местно-распространённым или метастатическим EGFR-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого, у которых заболевание прогрессировало после терапии EGFR-TKI и платиносодержащей химиотерапии (последовательно или в комбинации).

Всего 137 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения сацитузумаба тирумотекана 5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n=91) или доцетаксела 75 мг/м² 1 раз в 3 недели (n=46). Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности. Пациенты группы доцетаксела после подтверждения прогрессирования заболевания могли выбрать переход на терапию сацитузумабом тирумотеканом, если соответствовали критериям.

Первичной конечной точкой по эффективности была частота объективного ответа (ORR), оценённая Слепым независимым комитетом по оценке (BIRC) в соответствии с RECIST v1.1. Вторичными конечными точками по эффективности включали выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS).

Медиана возраста пациентов составила 56 лет (диапазон: 34-75 лет), 43,8 % пациентов были мужского пола, у всех пациентов оценка по шкале ECOG была 0 (17,5 %) или 1 (82,5 %). 2,2 % пациентов на момент включения имели клиническую стадию IIIB, 97,8 % — стадию IV. 20,4 % пациентов имели метастазы в головной мозг, 18,2 % — метастазы в печени. Все пациенты ранее получали терапию EGFR-TKI и платиносодержащую химиотерапию (последовательно или в комбинации), 93,4 % пациентов ранее получали терапию EGFR-TKI 3-го поколения (58,4 % пациентов получали EGFR-TKI 3-го поколения в первой линии), 67,9 % пациентов ранее получали антиангиогенную терапию, 15,3 % пациентов ранее получали иммунотерапию.

Ключевые результаты эффективности представлены в таблице 5.

ДИ=доверительный интервал, NE=не оцениваемо.

^a Дата окончания сбора данных: 06 июня 2024 г. (основной анализ).

^b Дата окончания сбора данных: 31 декабря 2024 г. (обновленный анализ).

* Для анализа ORR по оценке BIRC использовался полный анализ совокупности (FAS_BIRC), 1 пациент группы доцетаксела не был включён в FAS_BIRC из-за отсутствия измеримых очагов по оценке BIRC.

† 95 % ДИ для ORR рассчитан методом Клоппера-Пирсона. Разница между группами по ORR, её 95 % ДИ и одностороннее p-значение рассчитаны с использованием стратифицированного метода CMH.

‡ Коэффициент риска и 95 % ДИ рассчитаны с использованием стратифицированной модели Кокса. Одностороннее p-значение рассчитано с использованием стратифицированного лог-ранг теста.

На момент анализа OS (по состоянию на 31 декабря 2024 г.) было зарегистрировано 46 событий OS (25 в группе сацитузумаба тирумотекана и 21 в группе доцетаксела). По сравнению с доцетакселом, сацитузумаб тирумотекан снижал риск смерти на 51 %, демонстрируя статистически значимое улучшение (медиана OS в обеих группах не достигнута; HR=0,49, 95 % ДИ: 0,27, 0,88; одностороннее P-значение=0,007). При использовании модели времени до структурного отказа с сохранением рангов (RPSFT) для коррекции времени выживания пациентов группы доцетаксела, перешедших на терапию сацитузумабом тирумотеканом, результаты показали, что по сравнению с доцетакселом, сацитузумаб тирумотекан снижал риск смерти на 64 % (медиана OS: не достигнута vs 9,3 месяца; HR=0,36, 95 % ДИ: 0,20, 0,66).

По сравнению с доцетакселом, у сацитузумаба тирумотекана наблюдалось сходное преимущество во всех предварительно заданных подгруппах, включая историю предшествующей терапии EGFR-TKI, метастазы в головной мозг, сайт мутации EGFR.

Данное показание утверждено условно на основе данных по суррогатным конечным точкам. Полное утверждение данного показания зависит от подтверждения клинической пользы в продолжающихся подтверждающих клинических испытаниях.

Местно-распространённый или метастатический EGFR-мутантный немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи терапии EGFR-TKI

Исследование SKB264-III-09 представляло собой рандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы III, проведенное в Китае, в котором оценивали эффективность и безопасность монотерапии препаратом по сравнению с пеметрекседом в комбинации с препаратами платины у пациентов с местно-распространенным или метастатическим EGFR-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого. В исследование включались пациенты с гистологически и/или цитологически подтвержденным местно-распространенным (стадия IIIB/IIIC) или метастатическим (стадия IV) EGFR-мутантным немелкоклеточным раком лёгкого, ранее получавшим терапию EGFR-TKI, не подходящим для радикальной операции и/или радикальной одновременной/последовательной химиолучевой терапии.

Всего 376 пациентов были стратифицированы по истории предшествующей терапии EGFR-TKI (EGFR-TKI 3-го поколения в первой линии vs. во второй линии vs. не получавшие EGFR-TKI 3-го поколения) и наличию метастазов в головной мозг (да vs. нет) и рандомизированы в соотношении 1:1 для получения сацитузумаба тирумотекана 5 мг/кг 1 раз в 2 недели (n=188) или пеметрекседа 500 мг/м² + карбоплатин AUC 5 или цисплатина 75 мг/м² 1 раз в 3 недели. Пациенты, у которых заболевание не прогрессировало после 4 циклов комбинированной химиотерапии, переходили на этап поддерживающей терапии пеметрекседом в дозе 500 мг/м² 1 раз в 3 недели (n=188). Лечение в исследовании продолжалось до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Первичной конечной точкой по эффективности была выживаемость без прогрессирования (PFS), оценённая Слепым независимым комитетом по оценке (BIRC) в соответствии с RECIST v1.1. Общая выживаемость (OS) была ключевой вторичной конечной точкой по эффективности. Другие вторичные конечные точки по эффективности включали объективный ответ (ORR) и длительность ответа (DOR).

Медиана возраста пациентов составила 59,5 лет (диапазон: 31-75 лет), 39,6 % пациентов были мужского пола, у всех пациентов оценка по шкале ECOG была 0 (20,7 %) или 1 (79,3 %). 97,6 % пациентов на момент включения имели клиническую стадию IV. Все пациенты ранее получали терапию EGFR-TKI, 94,7 % пациентов ранее получали терапию EGFR-TKI 3-го поколения, из них 62,5 % получали EGFR-TKI 3-го поколения в первой линии.

Результаты исследования показали, что по сравнению с платиносодержащей двойной химиотерапией, сацитузумаб тирумотекан обеспечил статистически значимое и клинически значимое улучшение OS и PFS.

Результаты эффективности суммированы в таблице 6, на рисунках 3 и 4.

ДИ=доверительный интервал, NR=не достигнута, NE=не оцениваемо.

^a Дата окончания сбора данных: 11 июля 2024 г.

^b Дата окончания сбора данных для предварительно заданного промежуточного анализа OS: 06 июля 2025 г.

† Коэффициент риска рассчитан с использованием стратифицированной модели пропорциональных рисков Кокса; Одностороннее p-значение рассчитано с использованием стратифицированного лог-ранг теста.

‡ 95 % доверительный интервал рассчитан методом Клоппера-Пирсона; Разница между группами и её 95 % доверительный интервал рассчитаны с использованием стратифицированного метода CMH.

* При рассмотрении последующего лечения другими новыми конъюгатами антитело-лекарственное средство (ADC) в качестве цензурирования, дополнительный анализ показал, что сацитузумаб тирумотекан снижал риск смерти на 44 % (HR=0,56, 95 % ДИ: 0,41, 0,77, одностороннее p-значение=0,0002).

На момент предварительно заданного промежуточного анализа OS (дата окончания сбора данных: 06 июля 2025 г.) также были обновлены данные по PFS по оценке BIRC. Медиана PFS для сацитузумаба тирумотекана и платиносодержащей двойной химиотерапии составила 8,3 месяца (95 % ДИ: 6,7, 9,9) и 4,3 месяца (95 % ДИ: 4,2, 5,5) соответственно, коэффициент риска 0,49 (95 % ДИ: 0,39, 0,62).

По сравнению с платиносодержащей двойной химиотерапией, у сацитузумаба тирумотекана наблюдалось согласованное преимущество в OS и PFS во всех предварительно заданных подгруппах, включая историю предшествующей терапии EGFR-TKI, метастазы в печени, метастазы в головной мозг и сайт мутации EGFR.

Рак молочной железы

Препарат применяется у взрослых пациентов с нерезектабельным локально-распространённым или метастатическим тройным негативным раком молочной железы, которые ранее получали как минимум 2 вида системной терапии (из которых по крайней мере один применялся на поздней или метастатической стадии).

Немелкоклеточный рак лёгкого

Препарат применяется для лечения взрослых пациентов с локально-распространённым или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с положительной мутацией гена EGFR, у которых заболевание прогрессировало после терапии ингибиторами тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) и платиносодержащей химиотерапии.

Данное показание утверждено условно на основе данных по суррогатным конечным точкам. Полное утверждение данного показания зависит от подтверждения клинической пользы в продолжающихся подтверждающих клинических испытаниях.

Препарат применяется для лечения взрослых пациентов с локально-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) с положительной мутацией гена EGFR, у которых заболевание прогрессировало после терапии ингибиторами тирозинкиназы эпидермального фактора роста (EGFR-TKI).

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Беременность

Отсутствуют клинические данные по применению препарата у беременных женщин.

На основании результатов исследований на животных и механизма действия препарата, в случае применения препарата у беременных женщин, низкомолекулярная часть препарата — ингибитор топоизомеразы I KL610023 — может вызывать повреждение эмбриона-плода (см. раздел 【Фармакологические свойства】).

Перед началом лечения препаратом следует подтвердить статус беременности у женщин детородного возраста. Пациенток следует проинформировать о потенциальном вреде для плода. Не рекомендуется применять препарат для лечения беременных женщин. Если беременность наступает во время лечения препаратом или в течение 6 месяцев после последнего введения, рекомендуется тщательное наблюдение.

Период грудного вскармливания

В настоящее время неизвестно, выделяется ли препарат в грудное молоко человека, а также о влиянии препарата на грудных детей и выработку грудного молока. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются в грудное молоко, и препарат может представлять потенциальный риск для грудных детей, рекомендуется женщинам в период грудного вскармливания прекратить грудное вскармливание на период лечения препаратом и в течение 6 месяцев после последнего введения.

Контрацепция

В период лечения препаратом и в течение как минимум 6 месяцев после последнего введения, женщины и мужчины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции.

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о потенциальном влиянии препарата на фертильность, поэтому влияние препарата на мужскую и женскую фертильность неизвестно.

Отдельных доклинических исследований фертильности для данного препарата не проводилось. На основании результатов исследований на животных и механизма действия препарата, препарат может нарушать фертильность у мужчин и женщин детородного возраста. См. раздел 【Фармакологические свойства】.

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

В клинических исследованиях доля пациентов в возрасте ≥65 лет, получавших монотерапию препаратом, составила 22,4 % от общего числа пациентов. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет, у пациентов в возрасте ≥65 лет не наблюдалось различий в безопасности препарата. Применение препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требует коррекции дозы.

Внутривенно.

Препарат должен применяться под руководством врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая доза препарата составляет 5 мг/кг, вводимая внутривенно капельно, 1 раз в 2 недели, до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Схема применения

Препарат предназначен только для внутривенной инфузии. Запрещается внутривенное болюсное введение или быстрое внутривенное вливание.

Время инфузии для первых 4 введений препарата должно составлять 90±15 минут, при необходимости может быть увеличено до 105 минут и более. Если реакции, связанные с инфузией/реакции гиперчувствительности не возникают, начиная с 5-го введения (включая 5-е), время инфузии может быть сокращено по усмотрению врача, но не менее чем до 60 минут.

После завершения инфузии препарата в течение первых 4 введений, пациента следует наблюдать на предмет любых реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности, не менее 90 минут. Для последующих введений, после завершения инфузии препарата, пациента следует наблюдать не менее 60 минут. Если возникает реакция, связанная с инфузией/реакция гиперчувствительности, то по клиническим показаниям наблюдение после завершения инфузии препарата должно быть более длительным.

Профилактическая премедикация

Перед каждым введением препарата требуется применение профилактической премедикации для предупреждения реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности.

Для первых 4 введений препарата предварительная терапия должна включать дифенгидрамин 40 мг (или другой блокатор H1-гистаминовых рецепторов в эквивалентной дозе), парацетамол (быстрого высвобождения) 0,5 г или (пролонгированного высвобождения) 0,65 г (или другой нестероидный жаропонижающий/анальгезирующий препарат в эквивалентной дозе), дексаметазон 10 мг внутривенно и блокатор H₂-гистаминовых рецепторов (например, фамотидин 20 мг или другой доступный препарат в эквивалентной дозе). Если в течение первых 4 введений препарата не возникало реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности, то, начиная с 5-го введения (включая 5-е), предварительная терапия должна включать дифенгидрамин 40 мг (или другой блокатор H1-гистаминовых рецепторов в эквивалентной дозе) и парацетамол (быстрого высвобождения) 0,5 г или (пролонгированного высвобождения) 0,65 г (или другой нестероидный жаропонижающий/анальгезирующий препарат в эквивалентной дозе). Профилактическое применение кортикостероидов остаётся на усмотрение врача. Для пациентов, которые по оценке врача относятся к группе повышенного риска (например, с историей гиперчувствительности к другим лекарствам или с предшествующими симптомами, указывающими на аллергию), рекомендуется добавить блокатор H₂-гистаминовых рецепторов (например, фамотидин 20 мг или другой доступный препарат в эквивалентной дозе) в качестве профилактической меры, а также, по усмотрению врача, назначение более высокой дозы дексаметазона (> рекомендуемой дозы 10 мг). Профилактические препараты для внутривенного или внутримышечного введения следует вводить за 30-60 минут до введения препарата, пероральные профилактические препараты следует принимать примерно за 60 минут до введения препарата.

Коррекция дозы

В процессе применения препарата для устранения нежелательных реакций может потребоваться приостановка введения, снижение дозы или постоянное прекращение лечения. Ниже представлены рекомендуемые схемы снижения дозы (Таблица 1) и руководство по коррекции дозы (Таблица 2), окончательное решение принимается лечащим врачом. После снижения дозы из-за нежелательной реакции повторное повышение дозы препарата не допускается.

Степень тяжести нежелательных реакций оценивается в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Национального института рака, версия 5.0 (NCI-CTCAE v5.0), если не указано иное.

* Гематологическая токсичность, за исключением изолированного снижения количества лимфоцитов 3 степени.

† Стойкий стоматит 2 степени определяется как повторное возникновение стоматита 2 степени со временем восстановления до ≤1 степени >14 дней.

‡ Негематологическая токсичность, за исключением лабораторных отклонений без клинических симптомов.

Применение у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

В настоящее время отсутствуют данные исследований применения препарата у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции печени. Пациенты с лёгким нарушением функции печени должны применять препарат под руководством врача, коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

В настоящее время отсутствуют данные исследований применения препарата у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек. Пациенты с лёгким или умеренным нарушением функции почек должны применять препарат под руководством врача, коррекция дозы не требуется.

Детская популяция

Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилой возраст

Применение препарата у пациентов в возрасте ≥65 лет не требует коррекции дозы (см. раздел 【Применение у пожилых пациентов】).

Приготовление раствора

После извлечения препарата из холодильника можно приступать к приготовлению раствора. Если немедленное использование невозможно, рекомендуется хранить препарат при комнатной температуре не более 4 часов или в холодильнике не более 24 часов.

Восстановление

• Препарат представляет собой лиофилизат. Во флакон (200 мг) добавить 10 мл стерильной воды для инъекций.
• При восстановлении следует использовать одноразовый шприц для медленного добавления стерильной воды для инъекций вдоль стенки флакона, медленно вращать флакон для растворения, дать постоять до исчезновения пены. Запрещается встряхивать. После визуального подтверждения полного растворения препарата, снова аккуратно вращать флакон для обеспечения полного перемешивания раствора.
• Восстановленный раствор должен представлять собой бесцветную или светло-жёлтую прозрачную жидкость. При наблюдении видимых частиц раствор следует утилизировать. Восстановленный раствор рекомендуется развести как можно скорее. Если немедленное разведение невозможно, раствор можно хранить при комнатной температуре или в холодильнике. Максимальный срок хранения при комнатной температуре – 2 часа, в холодильнике (2~8°C) – 12 часов.

Разведение

• На основе восстановленного раствора, полученного на предыдущем этапе, рассчитать объём восстановленного раствора, необходимый для приготовления инфузионного раствора, исходя из массы тела и дозы.
• Необходимый объём восстановленного раствора (мл) = [Масса тела (кг) × Доза (мг/кг)] ÷ 20 мг/мл
• Охлаждённый восстановленный образец не требует подогрева, может быть непосредственно использован для разведения.
• Отобрать из флакона необходимый объём восстановленного раствора и добавить его в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0,9% раствора хлорида натрия.
• Медленно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания, обеспечивая полное смешивание раствора.
• Для инфузии следует использовать инфузионные пакеты из ПВХ или ПП, следует использовать инфузионные системы из ПВХ, ПЭ или ТРЕ. На конце инфузионной системы должна быть встроена или установлена дополнительно стерильная, апирогенная, с низким связыванием белка фильтрующая система PES с размером пор ≤5 мкм.
• Не использовать один и тот же инфузионный набор для одновременного введения других лекарственных препаратов.
• Препарат предназначен для однократного использования. Остатки препарата после однократного использования должны быть утилизированы. Любые остатки/просроченные препараты или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными нормативами.

Разведённый раствор рекомендуется использовать как можно скорее, максимальный срок хранения при комнатной температуре – 6 часов (включая время разведения, хранения и инфузии). Если разведённый раствор не может быть использован немедленно, его можно хранить в холодильнике (2~8°C) не более 24 часов; после хранения в холодильнике раствор следует довести до комнатной температуры, максимальный срок хранения при комнатной температуре – 6 часов (включая время разведения, хранения, нагревания до комнатной температуры и инфузии).

Несовместимость

При отсутствии исследований по совместимости, препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Препарат не следует вводить через один и тот же внутривенный канал одновременно с другими лекарственными средствами.

Опыт клинических исследований

Условия различных клинических исследований могут отличаться, и частота нежелательных реакций, наблюдаемая в одном клиническом исследовании, не может напрямую сравниваться с частотой в другом исследовании и может не полностью отражать реальную частоту в клинической практике.

Сводный анализ безопасности

Данные сводного анализа безопасности препарата получены из 4 клинических исследований (KI.264-01, SKB264-III-03, SKB264-II-08, SKB264-III-09), включавших в общей сложности 994 пациентов, получавших монотерапию препаратом в дозе 5 мг/кг 1 раз в 2 недели (к2н). Типы опухолей включали: немелкоклеточный рак лёгкого (N=471), тройной негативный рак молочной железы (N=170), рак желудка (N=62), уротелиальный рак (N=49), плоскоклеточный рак головы и шеи (N=44), рак эндометрия (N=44), HR+/HER2- рак молочной железы (N=42), рак яичников/фаллопиевых труб/первичный перитонеальный рак (N=42), мелкоклеточный рак лёгкого (N=40), рак носоглотки (N=30). Медиана времени воздействия препарата составила 4,4 месяца (диапазон: 0,5–31,0 месяцев), 349 пациентов (35,1 %) получали препарат в течение ≥6 месяцев.

Среди пациентов, получавших монотерапию препаратом 5 мг/кг к2н, наиболее частыми (≥30 %) нежелательными реакциями любой степени тяжести были: снижение гемоглобина (80,0 %), снижение количества лейкоцитов (70,7 %), снижение количества нейтрофилов (67,2 %), стоматит (54,7 %), алопеция (41,6 %), снижение количества тромбоцитов (32,0 %) и тошнота (31,1 %). Наиболее частыми (≥5 %) нежелательными реакциями ≥3 степени были: снижение количества нейтрофилов (36,3 %), снижение количества лейкоцитов (23,9 %), снижение гемоглобина (20,6 %), стоматит (9,4 %) и снижение количества тромбоцитов (6,5 %).

Сводная таблица нежелательных реакций

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях препарата, сгруппированные по системно-органным классам и частоте возникновения. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000). Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты.

Степень тяжести нежелательных реакций оценивается в соответствии с Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Национального института рака, версия 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

* В таблице представлены группирующие термины, обозначающие набор терминов с одинаковыми или схожими медицинскими понятиями:

^a Инфекция мочевыводящих путей: инфекция мочевыводящих путей, бессимптомная бактериурия, уретрит

^b Фарингит: фарингит, воспаление глотки, язва глотки, воспаление глотки, отёк глотки, ларингит

^c Снижение гемоглобина: снижение гемоглобина, анемия, железодефицитная анемия

^d Снижение количества лейкоцитов: снижение количества лейкоцитов, лейкопения

^e Снижение количества нейтрофилов: снижение количества нейтрофилов, нейтропения, агранулоцитоз, гранулоцитопения

^f Снижение количества тромбоцитов: снижение количества тромбоцитов, тромбоцитопения

^g Снижение количества лимфоцитов: снижение количества лимфоцитов, лимфопения

^h Реакция гиперчувствительности: реакция гиперчувствительности, анафилактический шок, немедленная тяжёлая аллергическая реакция, реакция гиперчувствительности IV типа

ⁱ Гипопротеинемия: гипопротеинемия, гипоальбуминемия, снижение альбумина в крови, снижение общего белка

^j Гипергликемия: гипергликемия, повышение глюкозы в крови

^k Сухость глаза: сухость глаза, синдром сухого глаза

^l Заболевание роговицы: заболевание роговицы, кератит, язвенный кератит, отслоение роговицы, истончение роговицы

^m Боль в ротоглотке: боль в ротоглотке, дискомфорт в ротоглотке, боль во рту

ⁿ Стоматит: стоматит, язва полости рта, афтозная язва

^o Рвота: рвота, позывы к рвоте

^p Боль в животе: боль в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота, дискомфорт в животе, дискомфорт в эпигастральной области

^q Сыпь: сыпь, экзема, макулопапулезная сыпь, крапивница, лекарственная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, эритематозная сыпь, эритема, пустулёзная сыпь, пятнистая сыпь, сыпь в промежности, механическая крапивница, вульварная экзема

^r Дерматит: дерматит, аллергический дерматит, акнеформный дерматит, атопический дерматит, иммуноопосредованный дерматит

^s Астения: астения, усталость, недомогание, ощущение болезни

^t Повышение билирубина в крови: повышение билирубина в крови, повышение конъюгированного билирубина, повышение неконъюгированного билирубина в крови, гипербилирубинемия

Иммуногенность

Как и все терапевтические белковые препараты, данный препарат может обладать иммуногенностью. Частота возникновения антител к лекарственному препарату (АЛП) тесно связана с чувствительностью и специфичностью метода检测, а также зависит от многих факторов, включая метод анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие лекарственные препараты и другие основные заболевания пациента. По этим причинам сравнение частоты положительных результатов на антитела в данном исследовании с частотой в других исследованиях или для других продуктов сацитузумаба тирумотекана может вводить в заблуждение.

Среди 968 оцениваемых пациентов, получавших лечение препаратом, с помощью электрохемилюминесцентного (ECL) иммуноанализа в сыворотке крови исследовали наличие АЛП. Результаты показали, что у 222 пациентов (22,9 %), отрицательных на исходном уровне, после лечения были обнаружены АЛП. Имеющиеся данные не показали значительного влияния образования АЛП на фармакокинетику, безопасность и эффективность препарата.

Информация о передозировке препаратом отсутствует. В случае передозировки следует тщательно мониторить пациента на предмет симптомов или признаков нежелательных реакций и проводить соответствующую симптоматическую терапию.

Исследования лекарственного взаимодействия препарата у пациентов не проводились.

Влияние препарата на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Результаты исследований in vitro показали, что KL610023 не ингибирует основные CYP450 ферменты, включая CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 3A, а также транспортные белки, включая OAT3 и P-gp. Клинические уровни экспозиции препарата значительно ниже значений IC₅₀ для ингибирования транспортёров OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OCT2 и BCRP (5 мкМ), а также уровней концентрации, вызывающих индукцию фермента CYP1A2 (10 мкМ). Это свидетельствует о низкой вероятности влияния препарата на системную экспозицию других совместно применяемых лекарственных препаратов.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику препарата

Результаты исследований in vitro показали, что KL610023 является субстратом CYP3A, поэтому совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4 может увеличить экспозицию KL610023. Следует избегать совместного применения препарата с сильными ингибиторами CYP3A4.

Нейтропения

Среди пациентов, получавших лечение препаратом, снижение количества нейтрофилов произошло у 668 пациентов (67,2 %), снижение количества нейтрофилов ≥3 степени — у 361 пациента (36,3 %) (включая фебрильную нейтропению у 0,7 %), из них 3 степени — у 207 пациентов (20,8 %), 4 степени — у 154 пациентов (15,5 %). Медиана времени до первого снижения количества нейтрофилов ≥3 степени составила 22 дня, медиана времени восстановления до 1 степени — 4 дня. Снижение количества нейтрофилов привело к постоянному прекращению лечения у 2 пациентов (0,2 %).

Рекомендуется проводить общий анализ крови еженедельно в течение первых 2 месяцев лечения препаратом, а затем перед каждым последующим лечением. При возникновении снижения количества нейтрофилов следует активно применять симптоматическую лекарственную терапию и тщательно мониторить общий анализ крови. Если у пациента возникает снижение количества нейтрофилов 3 или 4 степени, следует приостановить введение или снизить дозу (см. раздел 【Способ применения и дозы】).

Стоматит

Среди пациентов, получавших лечение препаратом, стоматит возник у 544 пациентов (54,7 %), стоматит ≥3 степени — у 93 пациентов (9,4 %), все случаи были 3 степени. Медиана времени до первого возникновения стоматита ≥3 степени составила 53 дня, медиана времени восстановления до 2 степени — 10 дней, до 1 степени — 20 дней. Ни один пациент не прекратил лечение постоянно из-за стоматита.

Рекомендуется ежедневно чистить зубы мягкой зубной щеткой и использовать зубную нить, полоскать рот инертным ополаскивателем без содержания спирта. Избегать употребления алкоголя (включая алкогольные напитки и ополаскиватели для рта) и курения, избегать грубой и кислой пищи, которая может вызвать повреждение слизистой оболочки. При появлении у пациента симптомов стоматита рекомендуется использовать ополаскиватель для рта, содержащий кортикостероиды, при необходимости добавляя местные анестетики. По показаниям также применять мукоза-протекторы, средства для ухода за полостью рта, противомикробную терапию и т.д. Для пациентов со стоматитом с болью в полости рта ≥3 степени рекомендуется обеспечить адекватное обезболивание. Если у пациента возникает стоматит 2 степени стойкий или стоматит 3 степени и выше, могут быть приняты меры по приостановке введения, снижению дозы или постоянному прекращению лечения (см. раздел 【Способ применения и дозы】).

Нежелательные реакции со стороны поверхности глаза

Среди пациентов, получавших лечение препаратом, сообщалось о нежелательных реакциях со стороны поверхности глаза, в основном включавших 18 случаев (1,8 %) сухости глаза, 13 случаев (1,3 %) синдрома сухого глаза, 8 случаев (0,8 %) кератита, 2 случая (0,2 %) истончения роговицы, 1 случай (0,1 %) отслоения роговицы, 1 случай (0,1 %) заболевания роговицы и 1 случай (0,1 %) язвенного кератита. Большинство нежелательных реакций со стороны поверхности глаза были 1-2 степени, у 3 пациентов (0,3 %) возникли нежелательные реакции со стороны поверхности глаза 3 степени (по 1 случаю сухости глаза, заболевания роговицы и язвенного кератита). Нежелательные реакции со стороны поверхности глаза привели к снижению дозы у 1 пациента (0,1 %) и постоянному прекращению лечения у 1 пациента (0,1 %).

При появлении у пациента симптомов со стороны глаз рекомендуется ежедневно использовать искусственную слезу без консервантов (например, глазные капли с гиалуронатом натрия, 4 раза в день, можно увеличить частоту до 8 раз в день), одновременно избегать ношения контактных линз. В процессе лечения необходимо тщательно мониторить нежелательные реакции со стороны поверхности глаза. Если у пациента возникают нежелательные реакции со стороны поверхности глаза ≥2 степени, следует обратиться к офтальмологу для уточнения диагноза. При нежелательных реакциях со стороны поверхности глаза 1 степени可以考虑 обратиться к офтальмологу при необходимости по мнению врача (например, при изменении зрения или отсутствии улучшения в течение 2 недель). При обращении к офтальмологу рекомендуется провести оценку остроты зрения (некорригированной и наилучшей корригированной), биомикроскопию, окрашивание роговицы флуоресцеином (включая фотографирование переднего отрезка), время разрыва слезной пленки, офтальмоскопию, измерение внутриглазного давления и, по клиническим показаниям, добавить другие исследования. Если у пациента возникают нежелательные реакции со стороны поверхности глаза 2 степени и выше, могут быть приняты меры по приостановке введения, снижению дозы или постоянному прекращению лечения (см. раздел 【Способ применения и дозы】).

Реакции, связанные с инфузией/реакции гиперчувствительности

Среди пациентов, получавших лечение препаратом, сообщалось о реакциях, связанных с инфузией/реакциях гиперчувствительности. Всего реакции, связанные с инфузией/реакции гиперчувствительности возникли у 19 пациентов (1,9 %), из них 1 степени — 7 пациентов (0,7 %), 2 степени — 6 пациентов (0,6 %), 3 степени — 3 пациента (0,3 %, все — реакции гиперчувствительности), 4 степени — 2 пациента (0,2 %, оба — анафилактический шок), 5 степени — 1 пациент (0,1 %, анафилактический шок). Реакции, связанные с инфузией/реакции гиперчувствительности привели к приостановке введения у 12 пациентов (1,2 %) и постоянному прекращению лечения у 4 пациентов (0,4 %). После внедрения детальных рекомендаций по премедикации и мер управления реакциями, связанными с инфузией/реакциями гиперчувствительности (см. раздел 【Способ применения и дозы】), реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности 3 степени и выше не возникало, ни один пациент не прекратил лечение постоянно из-за реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности.

Перед каждой инфузией препарата необходимо применять препараты для профилактики реакций, связанных с инфузией/реакций гиперчувствительности. Для первых 4 введений препарата следует применять схему премедикации, содержащую 4 препарата (см. раздел 【Способ применения и дозы】). Реакции, связанные с инфузией/реакции гиперчувствительности обычно возникают во время 2-й, 3-й или 4-й инфузии (хотя могут возникнуть и позже), и симптомы появляются быстро. Во время инфузии необходимо тщательно мониторить и обеспечить доступность соответствующего медицинского оборудования и препаратов для неотложной помощи. При наличии реанимационного оборудования и препаратов для неотложной помощи, во время каждой инфузии препарата и в течение как минимум 90 минут (первые 4 введения)/60 минут (последующие введения) после завершения инфузии необходимо тщательно мониторить у пациента симптомы и признаки реакций, связанных с инфузией (такие как лихорадка и/или озноб, покраснение и/или зуд, изменения частоты сердечных сокращений и артериального давления, одышка или дискомфорт в груди, сыпь и т.д.) и тяжёлых реакций гиперчувствительности (такие как крапивница, ангионевротический отёк, астма, гипотензия, тахикардия и т.д.). Если у пациента во время введения возникают симптомы или признаки тяжёлой реакции гиперчувствительности (включая немедленную тяжёлую аллергическую реакцию), следует немедленно ввести адреналин и провести терапию кортикостероидами, антигистаминными препаратами, бронходилататорами, кислородом и т.д. (см. раздел 【Способ применения и дозы】).

При применении препарата могут возникать такие нежелательные реакции, как астения (см. раздел 【Нежелательные реакции】), поэтому пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с механизмами в период лечения препаратом до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает на них негативного влияния.