Селаделпар

Селаделпар — селективный агонист рецептора PPARδ.

Механизм, посредством которого селаделпар оказывает своё терапевтическое действие при ПБХ, не до конца изучен.

Фармакологическая активность, потенциально имеющая отношение к терапевтическим эффектам, включает ингибирование синтеза желчных кислот посредством активации PPARδ, который является ядерным рецептором, экспрессируемым в большинстве тканей, включая печень.

Активация PPARδ селаделпаром снижает синтез желчных кислот посредством зависимой от фактора роста фибробластов 21 (FGF21) подавления CYP7A1 (ключевого фермента для синтеза желчных кислот из холестерина).

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 1,5 часа.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 103 нг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 902 нг × ч/мл.

Устойчивое состояние достигается к 4 суткам.

Распределение

Связь с белками плазмы — >99%.

Объём распределения (V_d) — 133,2 л.

Биотрансформация

В первую очередь метаболизируется in vitro с помощью CYP2C9 и в меньшей степени с помощью CYP2C8 и CYP3A4 до неактивных метаболитов.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — 3,8–6,7 ч (у пациентов с ПХБ).

Выведение — с мочой ~73,4% (<0,01% в неизменном виде), с фекалиями 19,5% (2,02% в неизменном виде)

Фармакогеномика

Медленные метаболизаторы CYP2C9

• Рекомендуется чаще контролиролировать побочные реакции у пациентов с низким метаболизмом CYP2C9, получающих сопутствующий умеренный или сильный ингибитор CYP3A4.
• Селаделпар является субстратом CYP2C9 и CYP3A4.
• Увеличение AUC селаделпара ожидается у пациентов с низким метаболизмом CYP2C9 при одновременном применении умеренного или сильного ингибитора CYP3A4.

Первичный билиарный холангит.

Гиперчувствительность.

Применение в период беременности

Данные о применении селаделпара у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных

Никаких пороков развития или влияния на выживаемость эмбриона и плода не наблюдалось у беременных крыс и кроликов после лечения селаделпаром при дозах, превышающих рекомендуемую дозу в 176 и 49 раз на основе AUC соответственно.

Снижение роста плода, связанное с материнской токсичностью, наблюдалось у беременных кроликов при дозе, превышающей рекомендуемую в 49 раз на основе AUC, но не при дозе, превышающей рекомендуемую в 3 раза.

В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс с дозированием селаделпара матерью во время органогенеза через лактацию постнатальный рост и выживаемость потомства до отъёма снижались при дозе, превышающей рекомендуемую в 115 раз, исходя из AUC, но не при более низкой экспозиции, превышающей рекомендуемую в 16 раз.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции селаделпара в грудное молоко. Рассмотреть преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в терапии с возможными неблагоприятными последствиями для ребёнка, находящегося на грудном вскармливании, или в связи с основным заболеванием матери.

Фертильность

Данные о возможном влиянии селаделпара на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не рекомендуется.

Декомпенсированный цирроз:

Безопасность и эффективность не установлены. Не рекомендуется при декомпенсированном циррозе печени (например, асцит, варикозное кровотечение, печёночная энцефалопатия).

Рекомендуется мониторинг пациентов с циррозом печени на предмет признаков декомпенсации.

Рассмотреть возможность прекращения лечения, если нарушение прогрессирует до умеренного или тяжёлого (класс B или C по шкале Чайлд-Пью).

Лёгкая, умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — корректировка дозировки не рекомендуется..

ХПН на диализе — не изучено.

Перорально (внутрь).

10 мг в сутки.

Показан при первичном билиарном холангите (ПБХ) в сочетании с урсодезоксихолевой кислотой (УДХК) у взрослых с неадекватным ответом на УДХК или в качестве монотерапии при непереносимости УДХК.

Принимать не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после приёма секвестрантов желчных кислот или с максимально возможным интервалом.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Часто — повышенный уровень креатинина в сыворотке (10 %); головная боль (8 %); боль в животе (7 %); тошнота (6 %); вздутие живота (6 %); головокружение (5 %); переломы (4 %).

<5 % — диспепсия, сыпь, алопеция, анемия, кашель.

Рекомендуется избегать совместного применения с ингибиторами ОАТ3. Ингибиторы OAT3 могут усиливать воздействие селаделпара.

Сильные ингибиторы CYP2C9 могут усиливать воздействие селаделпара.

Секвестранты желчных кислот могут снижать абсорбцию и системное воздействие селаделпара, что может снизить эффективность. Принимать селаделпар не менее чем за 4 часа до или через 4 часа после приёма секвестранта желчных кислот или с максимально возможным интервалом.

Рифампицин может снижать воздействие селаделпара. Рекомендуется следить за биохимической реакцией (например, ЩФ, билирубин) селаделпара, во время сочетанного применения рифампицина.

Лекарственные средства, являющиеся как умеренными ингибиторами CYP2C9, так и умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, могут усиливать воздействие селаделпара.

Совместное применение умеренного или сильного ингибитора CYP3A4 у пациентов с низким метаболизмом CYP2C9 может привести к увеличению воздействия селаделпара.

Ингибиторы BCRP могут усиливать воздействие селаделпара.

Переломы

Могут произойти переломы. Учитывать риск возникновения переломов и следить за здоровьем костей в соответствии с действующими стандартами оказания медицинской помощи.

Отклонения от нормы печёночных тестов

Применение связано с дозозависимым повышением уровня сывороточных трансаминаз (АСТ, АЛТ) при дозах >10 мг/сут.

Получить базовые клинические и лабораторные оценки (например, печёночные пробы) в начале лечения и контролировать их в дальнейшем в соответствии с обычным ведением пациента.

Прервать лечение, если показатели функции печени ухудшаются или у пациента появляются признаки и симптомы, соответствующие клиническому гепатиту (например, желтуха, боль в правом подреберье, эозинофилия).

Рассмотреть возможность окончательного прекращения приёма, если показатели функции печени ухудшаются после возобновления приёма.

Обструкция желчных протоков

Избегать использования при полной обструкции желчных протоков.

При подозрении на билиарную обструкцию прервать приём препарата и провести лечение в соответствии с клиническими показаниями.

В связи с тем, что селаделпар может вызвать головокружение необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A05AX07

• Код МКБ 10

  K74.3 Первичный билиарный цирроз печени

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)