Сонротоклакс

Сонротоклакс — высокоселективный и мощный ингибитор антиапоптотического белка B-клеточной лимфомы-2 (BCL-2) второго поколения, проявляет потенциальную противоопухолевую активность.

BCL-2 является внутриклеточным белком, экспрессируемым в тучных клетках, базофилах, B-клетках, макрофагах и тромбоцитах, который участвует во внутриклеточной передаче сигналов и регуляции апоптоза. BCL-2 принадлежит к семейству белков BCL-2, которые регулируют программу клеточной смерти, называемую апоптозом. Некоторые члены семейства активируют программу клеточной смерти, в то время как BCL-2 препятствует инициации апоптоза и способствует выживанию клеток. Многие раковые клетки продуцируют аномально высокие количества BCL-2, что эффективно отменяет естественный протокол апоптоза, позволяя раковым клеткам выживать, несмотря на сигналы, такие как повреждение ДНК, которые в противном случае вызвали бы уничтожение раковых клеток.

При пероральном введении сонротоклакс специфически связывается с BCL-2 и ингибирует его активность. Это восстанавливает апоптотические процессы и ингибирует пролиферацию клеток в опухолевых клетках со сверхэкспрессией BCL-2.

Сонротоклакс разработан для связывания с BCL-2 и предотвращения блокирования им сигналов апоптоза. Таким образом, когда сонротоклакс присутствует, блокада BCL-2 снимается, и протокол клеточного самоуничтожения продолжается, чтобы уничтожить раковые клетки.

В доклинических исследованиях сонротоклакс продемонстрировал значительно большую мощность в ингибировании BCL-2 дикого типа (WT) по сравнению с ингибитором первого поколения венетоклаксом. В биохимических анализах сонротоклакс ингибирует BCL-2 при гораздо более низких концентрациях, чем венетоклакс. В бесклеточном конкурентном анализе связывания сонротоклакс ингибировал взаимодействие BCL-2-BAK с полумаксимальной ингибирующей концентрацией (IC₅₀) 0,014 нМ, что делает его в 14 раз более мощным, чем венетоклакс. В экспериментах поверхностного плазмонного резонанса (SPR) константа диссоциации (Kᴅ) для связывания сонротоклакса с BCL-2 составила 0,046 нМ, что указывает на в 24 раза более сильное связывание, чем у венетоклакса.

Сонротоклакс также ингибирует киназы, связанные с BTK: тирозиновую протеинкиназу tec (TEC) и нерецепторную тирозинкиназу BMX (BMX).

Сонротоклакс проявляет высокую эффективность против мутации BCL-2 G101V, которая является основным фактором резистентности к венетоклаксу. В то время как связывание венетоклакса с мутантом G101V значительно ослаблено (КD 29 нМ по сравнению с 1,1 нМ для дикого типа, снижение в 26 раз), сонротоклакс сохраняет сильную аффинность связывания с мутантом G101V с КD 0,24 нМ (снижение всего в 5,2 раза по сравнению с диким типом). Способность сонротоклакса преодолевать резистентность, вызванную мутацией G101V, заключается в его уникальном режиме связывания в P2-кармане белка BCL-2.

13 октября 2025 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения США (англ. Food and Drug Administration, FDA, USFDA) предоставило сонротоклаксу статус «прорывной терапии» для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным раком.

Исследуется на предмет оценки фармакокинетики, фармакодинамики, эффективности, переносимости, безопасности и нежелательных реакций при терапии рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломы, В-клеточных злокачественных новообразований, таких как узловая, экстранодальная лимфома, лимфома маргинальной зоны селезёнки, лимфома мантийных клеток, фолликулярная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, хронический лимфоцитарный лейкоз/малая лимфоцитарная лимфома, острый миелоидный лейкоз (ОМЛ), миелодиспластический синдром (МДС), миелопролиферативные заболевания, хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ) и макроглобулинемия Вальденстрёма.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения сонротоклакса у беременных женщин не проведено.

На основании механизма действия (ингибирование BCL-2) и данных о фармакологически родственных препаратах (венетоклакс) сонротоклакс может вызвать вред плоду при введении беременной женщине. BCL-2 играет важную роль в эмбриональном развитии, и ингибирование BCL-2 может нарушить нормальные процессы развития плода.

По аналогии с венетоклаксом, применение сонротоклакса у беременных женщин, особенно в течение Ⅰ триместра беременности, может вызвать эмбриотоксичность и нарушения развития плода.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время применения сонротоклакса. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. При обнаружении беременности применение сонротоклакса следует прекратить. Если сонротоклакс применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение сонротоклакса у беременных женщин не рекомендуется (на основании данных ведущихся клинических исследований).

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения сонротоклакса в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли сонротоклакс в грудное молоко человека. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

На основании механизма действия и потенциальных побочных эффектов рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения сонротоклакса или отказаться от применения препарата в период грудного вскармливания.

При назначении необходимо взвесить соотношение польза/риск для матери и грудного ребёнка.

Перорально (внутрь).