Такрин

Такрин — обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы центрального действия.

Абсорбция

После перорального приёма такрин быстро всасывается, время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) составляет 1–2 часа. Скорость и степень всасывания такрина после приёма капсул и раствора такрина практически неотличимы. Абсолютная биодоступность такрина составляет около 17 (SD ± 13) %. Пища снижает биодоступность такрина примерно на 30–40 %; однако пищевого эффекта не наблюдается, если такрин вводится по крайней мере за 1 час до приёма пищи. Влияние ахлоргидрии на абсорбцию такрина неизвестно.

Распределение

Средний объём распределения такрина составляет примерно 349 (SD ± 193) л. Связь с белками плазмы около 55 %.

Биотрансформация

Такрин активно метаболизируется системой цитохрома P450 с образованием множества метаболитов, не все из которых идентифицированы. Подавляющее большинство радиоактивно меченных видов, присутствующих в плазме после однократной дозы такрина, меченного радиоактивным изотопом ¹⁴C, не идентифицированы (то есть идентифицировано только 5 % радиоактивности в плазме [такрин и 3-гидроксилированные метаболиты; 1-, 2- и 4 -гидрокситакрин]).

Исследования с использованием препаратов печени человека показали, что цитохром P450 IA2 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме такрина. Эти данные согласуются с наблюдением о том, что такрин и/или один из его метаболитов ингибируют метаболизм теофиллина у людей. Результаты исследования с использованием хинидина для ингибирования цитохрома P450 IID6 показывают, что такрин не метаболизируется в значительной степени этой ферментной системой.

После гидроксилирования ароматического кольца метаболиты такрина подвергаются глюкуронизации. Неизвестно, подвергаются ли такрин и/или его метаболиты желчной экскреции или кишечно-печёночной циркуляции.

Особые группы пациентов

Возраст

По данным объединённых фармакокинетических исследований (n = 192), нет клинически значимого влияния возраста (от 50 до 84 лет) на клиренс такрина.

Пол

Средние концентрации такрина в плазме примерно на 50 % выше у женщин, чем у мужчин. Это не объясняется различиями в площади поверхности тела или периоде полувыведения. Разница, вероятно, связана с более высокой системной доступностью после перорального приёма и может отражать известную более низкую активность цитохрома P450 IA2 у женщин.

Раса

Влияние расы на клиренс такрина не изучалось.

Курение

Средняя концентрация такрина в плазме у курильщиков составляет примерно ⅓ от концентрации у некурящих. Известно, что курение сигарет индуцирует цитохром P450 IA2.

Заболевания почек

Заболевания почек, по-видимому, не влияют на клиренс такрина.

Заболевания печени

Хотя исследования у пациентов с заболеваниями печени не проводились, вполне вероятно, что функциональные нарушения функции печени будут снижать клиренс такрина и его метаболитов.

Пресистемный клиренс/элиминация/выведение

Такрин подвергается пресистемному клиренсу (то есть метаболизму первого прохождения). Степень метаболизма первого прохождения зависит от дозы введённого такрина. Поскольку вовлечённая ферментная система может насыщаться при относительно низких дозах, большая часть высокой дозы такрина избежит элиминации при первом прохождении, чем меньшая доза. Таким образом, при увеличении суточной дозы 40 мг на 40 мг средняя концентрация в плазме увеличится примерно на 6 нг/мл. Однако при увеличении суточной дозы 80 мг или 120 мг на 40 мг повышение средней концентрации в плазме составляет примерно 10 нг/мл.

Однако выведение такрина из плазмы не зависит от дозы (то есть период полувыведения (T_½) не зависит от дозы или концентрации в плазме). T_½ составляет примерно 2–4 часа. После начала терапии или изменения суточной дозы равновесная концентрация такрина в плазме должна быть достигнута в течение 24–36 часов.

Лечение симптомов болезни Альцгеймера лёгкой и средней степени тяжести.

Гиперчувствительность к такрину или производным акридина.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Взрослые, внутрь: начальная доза 40 мг/сут в 4 приёма. При необходимости дозу повышают на 40 мг/сут с интервалом 6 недель, максимальная доза 160 мг/сут.

• АТХ

  N06DA01

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)