Телапревир

Телапревир — ингибитор сериновой NS3-4A протеазы вируса гепатита C, которая необходима для репликации вируса.

Активность телапревира в отношении вируса гепатита C (ВГС) (исследования in vitro)

При использовании метода биологической оценки репликона ВГС подтипа 1b значение концентрации полумаксимального ингибирования (IC₅₀) по отношению к ВГС дикого типа составило 0,354 мкМ, что было сопоставимо со значением IC₅₀ по отношению к вирусу подтипа 1a, которое составило 0,28 мкМ.

Резистентность

Варианты ВГС, ассоциированные с отсутствием вирусологического ответа на терапию или с возникновением рецидива, были выявлены методом биологической оценки репликона — сайт-направленного мутагенеза. Варианты V36A/M, T54A/S, R155K/T и A156S обеспечивали in vitro меньшую резистентность к телапревиру (3–25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира), а варианты A156V/T и V36M+R155K были ассоциированы с более высоким уровнем резистентности к телапревиру (>25-кратное увеличение IC₅₀ телапревира). Варианты репликона, созданные с использованием последовательностей, полученных из материала пациента, продемонстрировали сходные результаты.

In vitro способность к репликации телапревир-резистентных вариантов была меньшей, чем способность к репликации таких вариантов при анализе вируса дикого типа.

Перекрёстная резистентность (устойчивость)

Резистентные к телапревиру варианты были проанализированы на предмет перекрёстной резистентности к представителям класса ингибиторов протеазы в системе репликона ВГС. Репликоны с единичными заменами в позиции 155 или 156 и двойными вариантами с заменами в остатках 36 и 155 продемонстрировали перекрёстную резистентность ко всем использованным в эксперименте ингибиторам протеазы с широким диапазоном чувствительности. Все изученные резистентные к телапревиру варианты оставались полностью чувствительными к интерферону-альфа, рибавирину и нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам полимеразы ВГС в системе репликона. Отсутствуют клинические данные о повторной терапии пациентов, у которых отмечалась неэффективность терапии на основе ингибитора протеазы NS3-4A ВГС, такого как телапревир, а также на данный момент нет клинических данных, свидетельствующих о целесообразности повторного проведения курса терапии телапревиром.

Фармакокинетика телапревира изучалась у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита C. Телапревир назначался внутрь во время еды в дозировке 3 табл. по 375 мг (1 125 мг суммарно) два раза в день в течение 12 недель, в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Концентрации телапревира в крови были выше при одновременном приёме с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем при приёме только телапревира. Концентрации телапревира были одинаковы как при одновременном приёме с пэгинтерфероном альфа-2а и рибавирином, так и одновременном приёме с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином.

Абсорбция

При приёме внутрь телапревир, вероятнее всего, всасывается в тонком кишечнике. Данные о всасывании в толстом кишечнике отсутствуют. Максимальная концентрация (C_max) телапревира в плазме достигается через 4–5 часов. Исследования in vitro на клетках человека Сасо-2 показали, что телапревир является субстратом Р-gp.

AUC_0–24 телапревира в равновесном состоянии была одинаковой, независимо от того, принималась ли суточная доза 2 250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1 250 мг 2 раза в день) приёма. Концентрация телапревира увеличивалась на 20 % при одновременном приёме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (56 г жиров, 928 ккал) по сравнению с одновременным приёмом пищи стандартной калорийности (21 г жиров, 561 ккал).

Телапревир следует принимать во время еды, так как при приёме телапревира натощак AUC уменьшалась на 73 %, на 26 % — при одновременном приёме с низкокалорийной пищей с высоким содержанием белка (9 г жиров, 260 ккал) и на 39 % — при одновременном приёме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (3,6 г жиров, 249 ккал) по сравнению с одновременным приёмом пищи нормальной калорийности.

Распределение

Телапревир на 59–76 % связывается с белками плазмы, в основном с α₁-кислым гликопротеином и альбумином. После приёма внутрь кажущийся объём распределения (V_d) составляет 252 л с индивидуальной вариабельностью 72,2 %.

Биотрансформация

Телапревир подвергается интенсивному метаболизму в печени путём гидролиза, окисления и восстановления. Его многочисленные метаболиты обнаруживались в кале, плазме крови и моче. При повторном приёме внутрь основными метаболитами телапревира считаются R-диастереомер телапревира, который в 30 раз менее активен по сравнению с телапревиром, пиразиновая кислота и восстановленный по альфа-кетоамидной связи неактивный метаболит телапревира.

Исследования in vitro с использованием изоформ рекомбинантного человеческого цитохрома P450 (CYP) показали, что изофермент CYP3A4 является основной изоформой CYP, ответственной за CYP-опосредованный метаболизм телапревира.

Исследования in vitro с использованием рекомбинантных альдокеторедуктаз показали, что эти и, возможно, другие редуктазы также ответственны за метаболизм телапревира. Другие протеолитические ферменты также участвуют в гидролизе телапревира. Исследования с использованием рекомбинантных человеческих изоферментных систем CYP показали, что телапревир является ингибитором изофермента CYP3A4. Свидетельств ингибирования телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 in vitro нет. In vitro не обнаружена индукция телапревиром изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A. Тем не менее, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Исследования in vitro показали, что телапревир не является ингибитором UGT1A9 или UGT2B7. Исследования in vitro рекомбинантного UGT1A3 показали, что телапревир может ингибировать этот фермент. Клиническое значение этого явления неясно, так как одновременный приём телапревира с одной дозой бупренорфина, частичного субстрата UGT1A3, здоровыми взрослыми добровольцами не приводил к увеличению системного воздействия бупренорфина. In vitro не обнаружено ингибирования телапревиром алкогольдегидрогеназы.

Транспортные белки

Согласно данным исследований in vitro, телапревир является ингибитором полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и OATP2B1.

In vitro не наблюдалось ингибирования телапревиром переносчиков органических катионов (OCT) OCT2, или переносчиков органических анионов (OAT) OAT1.

Телапревир является слабым in vitro ингибитором белков-переносчиков семейства MATE (multidrug and toxin extrusion) MATE1 и MATE2K, отвечающих за множественную лекарственную устойчивость и выведение токсинов из клетки, с IC₅₀ 28,3 и 32,5 мкМ соответственно. Клиническая значимость данного эффекта в настоящее время неизвестна.

Элиминация

После приёма внутрь однократной дозы 750 мг ¹⁴C-меченного телапревира у здоровых добровольцев 90 % общей радиоактивности было обнаружено в кале, моче и в выдыхаемом воздухе в течение 96 часов. Среднее значение введённой радиоактивной дозы, обнаруженной в кале, составляет 82 %, в выдыхаемом воздухе — 9 % и в моче — 1 %. Соотношение неизменённого ¹⁴C-меченного телапревира и VRT-127394 в радиоактивности, обнаруженной в кале, составляет 31,8 и 18,7 % соответственно.

После приёма внутрь кажущийся общий клиренс составляет 32,4 л с индивидуальной вариабельностью 27,2 %. Средний период полувыведения (T_½) после приёма внутрь однократной дозы 750 мг телапревира составляет 4–4,7 часа.

Линейность

Концентрация телапревира увеличивается более чем пропорционально дозе после однократного приёма внутрь доз в диапазоне от 375 до 1875 мг во время еды, возможно, по причине насыщения метаболических путей или выхода транспортных белков.

Особые группы пациентов

Дети

В настоящий момент данных о применении телапревира у детей и подростков до 18 лет нет.

Нарушение функции почек

Фармакокинетику телапревира изучали у ВГС-негативных добровольцев с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) после приёма разовой дозы 750 мг. Средние значения C_max и AUC телапревира были выше на 10 и 21 % соответственно по сравнению с этими же показателями у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

Телапревир в основном метаболизируется в печени. C_ss телапревира уменьшается на 15 % у больных с лёгким нарушением функции печени (класс A, 5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

C_ss телапревира уменьшается на 46 % у больных с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B, 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Пол

Коррекция дозы в зависимости от пола пациента не требуется.

Раса

Данные фармакокинетического анализа показали, что раса не влияет на концентрацию телапревира в крови.

Пожилые пациенты

В настоящее время недостаточно данных об эффективности и безопасности применения телапревира у пациентов старше 65 лет.

Лечение хронического гепатита C генотипа 1 у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени) в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином: ранее не получавших противовирусную терапию против вируса гепатита C; ранее получавших интерферон альфа (обычный или пэгинтерферон) изолированно или в комбинации с рибавирином, в том числе имеющих предшествующий рецидив или частичный ответ на терапию или не имевших ответа на терапию.

Телапревир нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Гиперчувствительность; безопасность и эффективность телапревира у пациентов до 18 и старше 65 лет в настоящее время не установлена, поэтому телапревир не следует применять у данных групп пациентов, пока не будут получены дополнительные данные; телапревир нельзя принимать одновременно с лекарственными средствами, клиренс которых зависит от активности изофермента CYP3A и повышение концентрации в плазме крови которых сопровождается серьёзными и/или угрожающими жизни явлениями (то есть имеющих узкий терапевтический индекс); телапревир нельзя принимать одновременно с антиаритмическими средствами IA, IC или III класса, за исключением лидокаина для внутривенного введения; телапревир нельзя принимать одновременно с лекарственными средствами, активирующими изофермент CYP3A, так как это может сопровождаться потерей эффекта телапревира.

Препараты, которые нельзя применять одновременно с телапревиром, перечислены ниже (см. также раздел «Взаимодействие»).

Лекарственные средства, которые нельзя применять одновременно с телапревиром

Блокаторы α₁-адренорецепторов (алфузозин); антиаритмические средства IA, IC и III классов (амиодарон, бепридил, флекаинид, пропафенон, хинидин); антигистаминные средства (астемизол, терфенадин); противосудорожные средства (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин); противотуберкулёзные средства (рифампицин); производные алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин); средства, влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); растительные лекарственные средства (препараты на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum); ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (ловастатин, симвастатин, аторвастатин); нейролептики (пимозид); ингибиторы ФДЭ-5 — силденафил, тадалафил (только при применении для лечения лёгочной гипертензии); седативные/снотворные средства (пероральный мидазолам, триазолам).

Телапревир должен применяться с осторожностью в следующих случаях:

1. При удлинении интервала QT.
2. Врождённое удлинение интервала QT.
3. Приобретённое удлинение интервала QT в анамнезе.
4. Клинически значимая брадикардия (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин).
5. Сердечная недостаточность со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе.
6. Применение лекарственных средств, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых незначительно зависит от изофермента CYP3A4 (например метадон).
7. При наличии электролитных нарушений (гипокалиемия, гипомагниемия).
8. При одновременном приёме с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например флувастатин, правастатин, розувастатин, репаглинид).

Применение при беременности

Телапревир не оказывает тератогенного действия у крыс и мышей и не считается токсичным для развивающегося потомства этих видов животных. Поскольку препарат назначается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим препаратам, также относятся и к комбинированной терапии.

Рибавирин оказывает выраженное тератогенное и/или эмбриотоксическое действие у всех изученных видов животных (см. инструкцию по применению рибавирина). Поэтому следует проявлять исключительную осторожность для предупреждения беременности у пациентов-женщин и у партнёрш пациентов-мужчин.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выводится ли телапревир с грудным молоком женщин. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата на грудных детей, до начала лечения следует прекратить кормление грудью. См. также инструкцию по применению рибавирина.

Телапревир следует применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Внутрь по 750 мг каждые 8 часов во время еды. Общая суточная доза составляет 2 250 мг.

При приёме телапревира следующие нежелательные реакции возникали с частотой ≥1 %: анемия (≥5 %), сыпь (≥5 %), тромбоцитопения, лимфопения, зуд (≥5 %), тошнота (≥5 %), диарея (≥5 %).

Данные о безопасности применения телапревира, полученные из клинических исследований, систематизированы относительно каждой из систем органов, в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (менее 1/10 000).

Инфекции и паразитарные заболевания

Часто — кандидоз ротовой полости.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — крапивница; редко — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны эндокринной системы

Часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — подагра.

Со стороны нервной системы

Часто — обморок.

Со стороны органов зрения

Нечасто — ретинопатия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея, рвота, геморрой, прокталгия; часто — извращение вкуса, ректальное кровотечение, анальная трещина, аноректальный зуд; нечасто — проктит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — зуд, сыпь; часто — экзема, отёк лица, эксфолиативная сыпь; нечасто — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными (DRESS-) симптомами.

Общие расстройства

Нечасто — периферический отёк.

Со стороны лабораторных показателей

Часто — гипербилирубинемия, тромбоцитопения, лимфопения, гиперурикемия, гиперкалиемия, снижение концентрации Hb в крови, снижение количества лейкоцитов в крови, увеличение концентрации ЛПНП, увеличение концентрации общего холестерина; нечасто — увеличение концентрации креатинина в крови.

Следует отметить, что к 24-й неделе лечения большинство лабораторных показателей возвращались к значениям, сопоставимым с таковыми при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Исключение составлял показатель числа тромбоцитов, который оставался ниже значения, наблюдаемого при терапии только пэгинтерфероном альфа и рибавирином, вплоть до 48 недель комбинированной терапии.

Увеличение концентрации мочевой кислоты в плазме крови очень часто отмечалось во время терапии комбинацией телапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Концентрация мочевой кислоты обычно уменьшалась в течение следующих 8 недель и была сопоставима со значениями, которые наблюдались у пациентов, получающих лечение только пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Было показано, что профиль безопасности телапревира одинаков как при приёме по 1 125 мг (3 табл. по 375 мг) 2 раза в день, так и при приёме по 750 мг (2 табл. по 375 мг) каждые 8 часов.

Сыпь

Случаи возникновения сыпи чаще наблюдались у пациентов, принимавших телапревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. В 90 % случаев наблюдалась сыпь лёгкой или средней степени тяжести, при которой не требовалась отмена телапревира. Обычно на фоне приёма телапревира имела место экзематозная сыпь с зудом, захватывающая менее 30 % поверхности тела. Некоторые случаи сыпи были описаны как макулопапулёзная или эритематозная. Более половины случаев нежелательных кожных реакций обнаруживались в течение первых 4 недели терапии, однако сыпь могла появляться в любой период приёма комбинированной терапии.

По мониторингу сыпи и правилам отмены телапревира, рибавирина и пэгинтерферона альфа — см. раздел «Особые указания». Пациенты с сыпью лёгкой и средней степени тяжести должны наблюдаться на предмет прогрессирования выраженности кожных симптомов; однако прогрессирование наблюдается редко (менее чем в 10 % случаев). Для коррекции нежелательных кожных реакций рекомендуется назначение антигистаминных средств и местных глюкокортикостероидов. Разрешение сыпи наблюдалось после прекращения приёма телапревира. Однако в некоторых случаях для этого могло потребоваться несколько недель.

Анемия

Снижение концентрации Hb было сильнее и чаще наблюдалось у пациентов, принимающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, чем у пациентов, принимающих только пэгинтерферон альфа и рибавирин. Анемия тяжёлой степени отмечалась у 2–3 % пациентов, получавших телапревир.

Аноректальный синдром

Большинство описанных случаев возникновения аноректального синдрома (геморрой, аноректальный дискомфорт, аноректальный зуд и аноректальное жжение) были лёгкой или средней степени тяжести, очень редко приводили к отмене препарата и, как правило, проходили после завершения комбинированной терапии.

Нежелательные побочные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного применения комбинации телапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина

Нижеперечисленные нежелательные побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного применения комбинации телапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина. Частота встречаемости данных нежелательных реакций и их связь с приёмом препарата не установлена, поскольку информация о данных нежелательных побочных реакциях получена из спонтанных сообщений.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Частота не установлена — полиморфная экссудативная эритема, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны выделительной системы

Частота не установлена — преренальная азотемия с острой почечной недостаточностью или без неё, мочекислая нефропатия.

Симптомы

При приёме телапревира в дозе 1 875 мг каждые 8 часов в течение 4 дней наблюдались следующие побочные реакции: тошнота, головная боль, диарея, снижение аппетита, извращение вкуса и рвота.

Лечение

Чпецифического антидота для телапревира нет. Лечение передозировки включает общие поддерживающие меры, в том числе контроль показателей жизненных функций и клинического состояния больного. При необходимости невсосавшееся активное вещество удаляют путём стимуляции рвоты или промыванием желудка. Также эффективен приём активированного угля.

Неизвестно, удаляется ли телапревир путём перитонеального диализа или гемодиализа.

Телапревир в основном метаболизируется в печени изоферментом CYP3A, а также является субстратом Р-gp. Все лекарственные препараты, метаболизируемые этим изоферментом и/или Р-gp или влияющие на его активность, могут изменять фармакокинетику телапревира.

Одновременный приём телапревира и лекарственными средствами, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A и/или Р-gp, может привести к повышению концентрации телапревира в плазме крови. Приём телапревира может повышать системное воздействие препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A и/или Р-gp, что может усиливать или удлинять их терапевтический эффект и нежелательные лекарственные реакции. Согласно данным исследований in vitro, телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов — OATP1B1 и OATP2B1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью назначать одновременный приём телапревира и субстратов полипептидных переносчиков органических анионов (например флувастатин, правастатин, розувастатин и репаглинид).

Исследования in vitro оценки in situ-индуцирования показали, что телапревир не является индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C и CYP3A. Однако, основываясь на результатах клинических исследований лекарственных взаимодействий, индукция метаболических ферментов телапревиром не может быть исключена.

Лекарственные препараты, приём которых противопоказан одновременно с приёмом телапревира

Субстраты изофермента CYP3A с узким терапевтическим диапазоном

Телапревир нельзя применять одновременно с лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и имеющими узкий терапевтический диапазон. Это может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови и возникновению серьёзных и/или угрожающих жизни нежелательных реакций, в том числе нарушению ритма сердца (амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, пимозид, хинидин, терфенадин), спазму периферических сосудов или ишемии (эрготамин, дигидроэрготамин, эргоновин, метилэргоновин), миопатии, включая рабдомиолиз (ловастатин, симвастатин, аторвастатин), длительному или усиленному седативному действию или угнетению дыхания (пероральный мидазолам, триазолам), падению артериального давления и нарушению ритма сердца (алфузозин и силденафил, применяемые для лечения лёгочной гипертензии). Телапревир нельзя применять одновременно ни с одним лекарственным средством из класса IA, IC или класса III антиаритмических средств, за исключением лидокаина для внутривенного введения.

Рифампицин

Рифампицин уменьшает AUC телапревира в плазме крови примерно на 92 %. Поэтому телапревир нельзя применять одновременно с рифампицином.

Лекарственные средства на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)

Приём растительных препаратов на основе зверобоя продырявленного одновременно с телапревиром может снижать концентрацию последнего в плазме крови. Поэтому растительные препараты на основе зверобоя продырявленного нельзя применять одновременно с телапревиром.

Карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал

Одновременное применение телапревира и индукторов печёночных ферментов может приводить к уменьшению экспозиции телапревира и вероятному снижению эффективности. Противопоказаны потенциальные индукторы изофермента CYP3A, такие как карбамазепин, фенитоин и фенобарбитал.

Индукторы изофермента CYP3A слабого и среднего действия

Следует избегать одновременного применения тройной терапии и индукторов изофермента CYP3A слабого и среднего действия, в частности у пациентов, у которых ранее не наблюдался ответ на терапию (частичное или полное отсутствие ответа на терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином), за исключением тех случаев, когда даются конкретные рекомендации по дозировке.

Рекомендации по дозированию лекарственных средств, проявляющих лекарственное взаимодействие с телапревиром

Ниже приведены рекомендации по дозированию препаратов, проявляющих лекарственное взаимодействие с телапревиром. Эти рекомендации основаны на исследованиях лекарственного взаимодействия (обозначены*) или на прогнозе взаимодействия с учётом ожидаемой степени взаимодействия и возможности серьёзных неблагоприятных явлений или потери эффективности. Направление изменения (увеличение, уменьшение, без изменения) каждого фармакокинетического показателя соответствует значению среднего геометрического фармакокинетического показателя, находящемуся выше, ниже или в пределах интервала 80–125 % от изначального показателя с ДИ 90 %.

Большинство исследований лекарственных взаимодействий было проведено при приёме телапревира по 2 таблетки по 375 мг каждые 8 часов. Принимая во внимание тот факт, что в стационарном состоянии AUC_0–24 была одинаковой, независимо от того, принималась ли суточная доза 2 250 мг в три (по 750 мг каждые 8 часов) или два (по 1 125 мг 2 раза в день) приёма, лекарственное взаимодействие телапревира с другими лекарственными средствами не должно зависеть от режима дозирования.

Приведены класс сопутствующего(-щих) препарат/название ДВ, влияние на экспозицию, клинические комментарии.

Анальгетики

Алфентанил, фентанил (в том числе пролонгированные трансдермальные или трансмукозальные препараты фентанила). Увеличение концентрации алфентанила, увеличение концентрации фентанила. При одновременном приёме телапревира с алфентанилом или фентанилом рекомендован тщательный контроль побочных эффектов и клинического состояния пациента (в том числе возможного проявления дыхательной недостаточности).

Антиаритмические средства

Лидокаин (системный)

Увеличение концентрации лидокаина (ингибирование изофермента CYP3A). Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента при внутривенном введении лидокаина.

Дигоксин*

Увеличение экспозиции дигоксина — AUC — 1,85 (1,7–2), C_max — 1,5 (1,36–1,65) (воздействие на транспорт Р-gp в кишечнике). При одновременном приёме телапревира концентрация дигоксина повышается. Следует назначать наименьшую дозу дигоксина. Следует контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови и по ней титровать дозу дигоксина для достижения желаемого клинического эффекта.

Антибиотики

Кларитромицин, эритромицин, телитромицин, тролеандомицин

Увеличение концентрации телапревира; увеличение концентрации антибиотиков (ингибирование изофермента CYP3A). Концентрации телапревира и антибиотиков могут повышаться при их одновременном приёме. Необходимо проявлять осторожность и контролировать состояние пациента при одновременном назначении телапревира и антибиотиков. Известны случаи увеличения интервала QT при одновременном приёме с кларитромицином и эритромицином. Также описаны случаи возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приёме с кларитромицином и эритромицином. Описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приёме телапревира с телитромицином.

Антикоагулянты

Варфарин

Увеличение или уменьшение концентрации варфарина (модуляция метаболических ферментов). При одновременном приёме телапревира и варфарина концентрация варфарина может изменяться. При одновременном приёме этих препаратов рекомендуется контролировать МНО.

Дабигатран

Увеличение концентрации дабигатрана; концентрация телапревира — без изменения (воздействие на транспорт Р-gp в кишечнике). Одновременный приём телапревира и дабигатрана следует назначать с осторожностью. При этом следует контролировать клиническое состояние больного.

Противосудорожные средства

Карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин

Уменьшение концентрации телапревира; увеличение концентрации карбамазепина; уменьшение или увеличение концентрации фенитоина; уменьшение или увеличение концентрации фенобарбитала (индуцирование изофермента CYP3A противосудорожными средствами и ингибирование изофермента CYP3Aтелапревиром). При одновременном приёме противосудорожных средств и телапревира концентрации противосудорожных средств могут изменяться, а концентрация телапревира может уменьшаться. Одновременный приём телапревира и противосудорожных средств противопоказан, поскольку при одновременном приёме этих препаратов терапевтический эффект телапревира может ослабляться.

Антидепрессанты

Эсциталопрам*, тразодон

Концентрация телапревира — без изменения; уменьшение экспозиции эсциталопрама — AUC — 0,65 (0,6–0,7), C_max — 0,7 (0,65–0,76), C_min — 0,58 (0,52–0,64) (механизм взаимодействия неизвестен); увеличение концентрации тразодона (механизм взаимодействия неизвестен). Концентрация эсциталопрама при одновременном приёме с телапревиром снижается. СИОЗС, в частности эсциталопрам, имеют широкий терапевтический диапазон, при одновременном приёме с телапревиром может потребоваться коррекция их дозы. Приём тразодона вместе с телапревиром может повышать концентрации тразодона в плазме крови, что может приводить к таким неблагоприятным эффектам, как тошнота, головокружение, падение артериального давления и обморок. Одновременный приём тразодона и телапревира нужно назначать с осторожностью, при этом следует рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Противогрибковые средства

Кетоконазол*, итраконазол, позаконазол, вориконазол

Увеличение экспозиции кетоконазола (200 мг) — AUC — 2,25 (1,93–2,61), C_max — 1,75 (1,51–2,03); увеличение экспозиции кетоконазола (400 мг) — AUC — 1,46 (1,35–1,58), C_max — 1,23 (1,14–1,33); увеличение экспозиции телапревира (при приёме с кетоконазолом 400 мг) — AUC — 1,62 (1,45–1,81), C_max — 1,24 (1,1–1,41); увеличение концентрации итраконазола; увеличение концентрации позаконазола; увеличение или уменьшение концентрации вориконазола (ингибирование изофермента CYP3A4). При одновременном применении кетоконазол повышает концентрацию телапревира в плазме крови. Системное применение итраконазола или позаконазола с телапревиром может повышать концентрацию последнего в плазме крови. В свою очередь телапревир может повышать концентрацию итраконазола, кетоконазола или позаконазола в плазме крови. При необходимости совместного применения не рекомендуется назначать высокие дозы (>200 мг) итраконазола или кетоконазола. Описаны случаи удлинения интервала QT и возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приёме с вориконазолом и позаконазолом. Также описаны случаи удлинения интервала QT при одновременном приёме с кетоконазолом. Из-за того, что в метаболизме вориконазола участвует большое количество ферментов, его взаимодействие с телапревиром трудно предсказать. Вориконазол нельзя назначать пациентам, получающим телапревир. Приём вориконазола оправдан лишь в том случае, если польза от его приёма превышает возможный риск.

Противорвотные средства

Домперидон

Увеличение концентрации домперидона (ингибирование изофермента CYP3A). Концентрация домперидона может возрастать при одновременном приёме с телапревиром. Не следует принимать домперидон одновременно с телапревиром.

Антиподагрические средства

Колхицин

Увеличение концентрации колхицина (ингибирование изофермента CYP3A). Не следует назначать колхицин одновременно с телапревиром пациентам с недостаточностью функции печени и почек, так как это может приводить к повышению токсичности колхицина. Пациентам с нормальной функцией печени и почек рекомендуется временное прекращение приёма колхицина или сокращённый курс колхицина со снижением его дозы.

Противотуберкулёзные средства

Рифабутин

Уменьшение концентрации телапревира; увеличение концентрации рифабутина (индуцирование изофермента CYP3A рифабутином, ингибирование изофермента CYP3Aтелапревиром). При одновременном приёме телапревира и рифабутина концентрация первого может снижаться, а второго — повышаться. Из-за снижения концентрации телапревир может быть менее эффективен. Одновременный приём телапревира и рифабутина не рекомендуется.

Рифампицин

Уменьшение экспозиции телапревира — AUC — 0,08 (0,07–0,11), C_max — 0,14 (0,11–0,18); увеличение концентрации рифампицина (индуцирование изофермента CYP3Aрифабутином, ингибирование изофермента CYP3A телапревиром). Одновременный приём телапревира и рифампицина противопоказан.

Антипсихотические средства

Кветиапин

Увеличение концентрации кветиапина. Одновременное применение кветиапина и телапревира может увеличить системное воздействие кветиапина. Доза кветиапина должна быть существенно уменьшена при совместном применении с телапревиром.

Бензодиазепины

Алпразолам*, парентеральный мидазолам*, пероральный мидазолам*, пероральный триазолам

Увеличение экспозиции алпразолама — AUC — 1,35 (1,23–1,49), C_max — 0,97 (0,92–1,03); увеличение экспозиции мидазолама (внутривенное введение) AUC — 3,4 (3,04–3,79), C_max — 1,02 (0,8–1,31); увеличение экспозиции мидазолама (пероральный приём) AUC — 8,96 (7,75–10,35), C_max — 2,86 (2,52–3,25); увеличение концентрации триазолама (ингибирование изофермента CYP3A4). При одновременном применении алпразолама и телапревира системное воздействие алпразолама повышается на 35 %. Необходимо контролировать клиническое состояние больного. При совместном применении парентерального мидазолама и телапревира системное воздействие мидазолама увеличивается в 3,4 раза. Эти ЛС можно применять совместно только в условиях, когда обеспечен контроль клинического состояния больного и необходимое медицинское лечение в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного действия. Следует рассмотреть возможность снижения дозы мидазолама, особенно если он применяется неоднократно. Одновременный приём пероральных мидазолама и триазолама с телапревиром противопоказан.

Золпидем (небензодиазепиновое седативное средство)*

Уменьшение экспозиции золпидема — AUC — 0,53 (0,45–0,64), C_max — 0,58 (0,52–0,66) (механизм взаимодействия неизвестен). При применении совместно с телапревиром системное воздействие золпидема снижается на 47 %. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного и титровать дозу золпидема для достижения желаемого клинического эффекта.

БКК

Амлодипин*, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил

Увеличение экспозиции амлодипина — AUC — 2,79 (2,58–3,01), C_max — 1,27 (1,21–1,33) (ингибирование изофермента CYP3А); увеличение концентрации БКК (ингибирование изофермента CYP3A и/или влияние на транспорт P-gp в кишечнике). При одновременном приёме с телапревиром системное воздействие амлодипина повышается в 2,8 раза. Следует проявлять осторожность и рассмотреть возможность снижения дозы амлодипина. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного. При применении одновременно с телапревиром может повышаться концентрация и других БКК. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного.

Глюкокортикостероиды

Системные — дексаметазон; ингаляционные/интраназальные — флутиказон, будесонид

Уменьшение концентрации телапревира (индуцирование изофермента CYP3A); увеличение концентрации флутиказона и будесонида (ингибирование изофермента CYP3A). Системный дексаметазон активирует изофермент CYP3A и может снижать концентрацию телапревира в плазме крови. Это может приводить к потере терапевтического эффекта телапревира. Данную комбинацию следует принимать с осторожностью либо рассмотреть возможность приёма альтернативных лекарственных средств. При одновременном приёме ингаляционного флутиказона или будесонида с телапревиром возможно повышение концентрации в крови флутиказона и будесонида, что приводит к значительному снижению концентрации кортизола в сыворотке крови. Приём флутиказона или будесонида совместно с телапревиром не рекомендуется. Приём флутиказона или будесонида одновременно с телапревиром оправдан лишь в том случае, если польза от приёма данных лекарственных средств превышает возможный риск.

Блокаторы рецепторов эндотелина

Бозентан

Увеличение концентрации бозентана; уменьшение концентрации телапревира (индуцирование изофермента CYP3A бозентаном, ингибирование изофермента CYP3Aтелапревиром). При одновременном приёме с телапревиром концентрация бозентана может повышаться. Необходимо проявлять осторожность. Рекомендуется контролировать клиническое состояние больного.

Средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы протеазы ВИЧ

Атазанавир/ритонавир*

Уменьшение экспозиции телапревира — AUC — 0,8 (0,76–0,85), C_max — 0,79 (0,74–0,84), C_min — 0,85 (0,75–0,98); увеличение экспозиции атазанавира — AUC — 1,17 (0,97–1,43), C_max — 0,85 (0,73–0,98), C_min — 1,85 (1,4–2,44) (ингибирование изофермента CYP3A телапревиром). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев приём телапревира одновременно с атазанавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 20 % и повышением системного воздействия атазанавира в равновесном состоянии на 17%. Рекомендуется клинический и лабораторный мониторинг концентрации билирубина.

Дарунавир/ритонавир*

Уменьшение экспозиции телапревира — AUC — 0,65 (0,61–0,69), C_max — 0,64 (0,61–0,67), C_min — 0,68 (0,63–0,74); уменьшение экспозиции дарунавира — AUC — 0,6 (0,57–0,63), C_max — 0,6 (0,56–0,64), C_min — 0,58 (0,52–0,63) (механизм взаимодействия неизвестен). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев приём телапревира одновременно с дарунавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 35 % и снижением системного воздействия дарунавира в равновесном состоянии на 40 %. Не рекомендуется одновременный приём дарунавира/ритонавира и телапревира (см. «Меры предосторожности»).

Фосампренавир/ритонавир*

Уменьшение экспозиции телапревира — AUC — 0,68 (0,63–0,72), C_max — 0,67 (0,63–0,71), C_min — 0,7 (0,64–0,77); уменьшение экспозиции ампренавира — AUC — 0,53 (0,49–0,58), C_max — 0,65 (0,59–0,7), C_min — 0,44 (0,4–0,5) (механизм взаимодействия неизвестен). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев приём телапревира совместно с фосампренавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 32% и снижением системного воздействия фосампренавира в равновесном состоянии на 47 %. Не рекомендуется одновременный приём фосампренавира/ритонавира и телапревира (см. раздел «Особые указания»).

Лопинавир/ритонавир*

Уменьшение экспозиции телапревира — AUC — 0,46 (0,41–0,52), C_max — 0,47 (0,41–0,52), C_min — 0,48 (0,4–0,56); экспозиция лопинавира — без изменения — AUC — 1,06 (0,96–1,17), C_max — 0,96 (0,87–1,05), C_min — 1,14 (0,96–1,36) (механизм взаимодействия неизвестен). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев приём телапревира одновременно с лопинавиром/ритонавиром сопровождался снижением системного воздействия телапревира в равновесном состоянии на 54 %, а системное воздействие лопинавира в равновесном состоянии не изменялось. Не рекомендуется одновременный приём лопинавира/ритонавира и телапревира (см. раздел «Особые указания»).

Средства для лечения ВИЧ-инфекции: ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз*

Уменьшение экспозиции телапревира (1125 мг каждые 8 часов) — AUC — 0,82 (0,73–0,92), C_max — 0,86 (0,76–0,97), C_min — 0,75 (0,66–0,86); уменьшение экспозиции эфавиренза (+телапревир 1125 мг каждые 8 часов) — AUC — 0,82 (0,74–0,9), C_max — 0,76 (0,68–0,85), C_min — 0,9 (0,81–1,01) (индуцирование изофермента CYP3A эфавирензом). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев приём телапревира (1125 мг каждые 8 часов) одновременно с эфавирензом сопровождался снижением системного воздействия эфавиренза в равновесном состоянии на 18 %, а системное воздействие телапревира в равновесном состоянии снижалось на 18 % по сравнению с приёмом телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов.

Этравирин

Уменьшение экспозиции телапревира (750 мг каждые 8 часов) — AUC — 0,84 (0,71–0,98), C_max — 0,9 (0,79–1,02), C_min — 0,75 (0,61–0,92); экспозиция этравирина (+телапревир 750 мг каждые 8 часов) — без изменения — AUC — 0,94 (0,85–1,04), C_max — 0,93 (0,84–1,03), C_min — 0,97 (0,86–1,1). В исследованиях лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев было показано, что C_ss телапревира в плазме крови сокращается на 16%, что не считается клинически значимым. Не было обнаружено клинически значимое влияние данного лекарственного взаимодействия на концентрацию этравирина в плазме крови. Не требуется коррекция дозы при одновременном приёме этравирина и телапревира.

Рилпивирин

Уменьшение экспозиции телапревира (750 мг каждые 8 часов) — AUC — 0,95 (0,76–1,18), C_max — 0,97 (0,79–1,21), C_min — 0,89 (0,67–1,18); увеличение экспозиции рилпивирина (+телапревир 750 мг каждые 8 часов) — AUC — 1,78 (1,44–2,2), C_max — 1,49 (1,2–1,84), C_min — 1,93 (1,55–2,41). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев при одновременном приёме телапревира и рилпивирина C_ss телапревира снижалась на 5 %, C_ss рилпивирина в плазме крови увеличилась на 1,78 раза. Эти различия не считаются клинически значимыми. Не требуется коррекция дозы при одновременном приёме рилпивирина и телапревира.

Тенофовира дизопроксил фумарат

Экспозиция телапревира — без изменения — AUC — 1 (0,94–1,07), C_max — 1,01 (0,96–1,05), C_min — 1,03 (0,93–1,14); увеличение экспозиции тенофовир дизопроксил фумарата — AUC — 1,3 (1,22–1,39), C_max — 1,3 (1,16–1,45), C_min — 1,41 (1,29–1,54) (воздействие на транспорт P-gp в кишечнике). В исследовании лекарственного взаимодействия у здоровых добровольцев приём телапревира одновременно с тенофовир дизопроксил фумаратом сопровождался повышением системного воздействия тенофовира дизопроксил фумарата примерно на 30%. Рекомендуется осуществлять тщательный контроль клинического состояния и лабораторных показателей больного.

Абакавир, зидовудин

Взаимодействие не изучалось. Воздействие телапревира на УДФ-ГТ не может быть оценено. Телапревир может влиять на концентрации абакавира и зидовудина в крови.

Ингибитор переноса молекулярной цепочки интегразы

Ралтегравир

Экспозиция телапревира — без изменения — AUC — 1,07 (1–1,15), C_max — 1,07 (0,98–1,16), C_min — 1,14 (1,04–1,26); увеличение экспозиции ралтегравира — AUC — 1,31 (1,03–1,67), C_max — 1,26 (0,97–1,62), C_min — 1,78 (1,26–2,53). Не требуется коррекция дозы при одновременном приёме ралтегравира и телапревира.

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы

Аторвастатин*

Увеличение экспозиции аторвастатина — AUC — 7,88 (6,82–9,07), C_max — 10,3 (8,74–12,85) (ингибирование изофермента CYP3A4). При одновременном приёме с телапревиром системное воздействие аторвастатина повышается в 8 раз. Одновременный приём аторвастатина и телапревира противопоказан.

Флувастатин, правастатин, розувастатин

Увеличение экспозиции статина. Одновременный приём рекомендуется с осторожностью. При одновременном приёме следует контролировать клиническое состояние пациента. См. также раздел «Противопоказания», где приведён список ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, приём которых одновременно с телапревиром противопоказан.

Гормональные контрацептивы/эстроген

Этинилэстрадиол*, норэтиндрон

Уменьшение экспозиции этинилэстрадиола — AUC — 0,72 (0,69–0,75), C_max — 0,74 (0,68–0,8), C_min — 0,67 (0,63–0,71); экспозиция норэтиндрона — без изменения — AUC — 0,89 (0,86–0,93), C_max — 0,85 (0,81–0,89), C_min — 0,94 (0,87–1) (механизм взаимодействия неизвестен). При одновременном приёме с телапревиром системное воздействие этинилэстрадиола снижается на 28 %. При использовании контрацептивов на основе эстрогена в период лечения телапревиром следует выбрать альтернативные, негормональные методы контрацепции. Если больная получает заместительную гормональную терапию эстрогенами, то следует контролировать клинические признаки дефицита эстрогенов.

Циклоспорин*, сиролимус, такролимус*

Увеличение экспозиции циклоспорина — AUC — 4,64 (3,9–5,51), C_max — 1,32 (1,08–1,6); увеличение экспозиции сиролимуса; увеличение экспозиции такролимуса — AUC — 70,3 (52,9–93,4), C_max — 9,35 (6,73–13) (ингибирование изофермента CYP3A, ингибирование транспортных белков. При одновременном приёме с телапревиром концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме крови могут заметно повышаться. В данном случае следует значительно снижать дозу иммуносупрессоров и увеличивать интервал дозирования. Рекомендуется контролировать концентрацию иммуносупрессоров в крови, функцию почек и побочные эффекты иммуносупрессоров. Такролимус может увеличивать интервал QT. Не рекомендован приём телапревира кандидатам на трансплантацию органов (см. раздел «Особые указания»).

Ингаляционный бета-агонист

Салметерол

Увеличение концентрации салметерола (ингибирование изофермента CYP3A). При применении одновременно с телапревиром концентрация салметерола может повышаться. Одновременный приём телапревира и салметерола не рекомендуется. Эта комбинация может повышать риск возникновения сердечно-сосудистых неблагоприятных эффектов салметерола, включая удлинение интервала QT, сердцебиение и синусовую тахикардию.

Гипогликемические средства для перорального применения

Репаглинид

Увеличение экспозиции репаглинида. Одновременный приём данных лекарственных средств рекомендуется с осторожностью. При одновременном приёме следует контролировать клиническое состояние пациента.

Наркотические анальгетики

Метадон

Уменьшение экспозиции R-метадона — AUC — 0,71 (0,66–0,76), C_max — 0,71 (0,66–0,76), C_min — 0,69 (0,64–0,75) (отсутствие эффекта на концентрации несвязанного R-метадона. Вытеснение метадона из связи с белками плазмы). При одновременном приёме с телапревиром концентрация метадона снижается на 29 %. В начале одновременного применения телапревира коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее, рекомендуется контролировать клиническое состояние больных, так как в период поддерживающей терапии некоторым больным может потребоваться коррекция дозы метадона. Описаны случаи удлинения интервала QT и возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт» при одновременном приёме с метадоном.

Бупренорфин

Экспозиция бупренорфина — без изменения — AUC — 0,96 (0,84–1,1), C_max — 0,8 (0,69–0,93), C_min — 0,94 (0,87–1,3). Не требуется коррекция дозы при одновременном приёме бупренофина и телапревира.

Ингибиторы ФДЭ-5

Силденафил, тадалафил, варденафил

Увеличение концентрации ингибитора ФДЭ-5 (ингибирование изофермента CYP3A). Не рекомендуется одновременное применение силденафила и варденафила с телапревиром. Для лечения нарушений эрекции можно принимать с осторожностью тадалафил в разовой дозе не более 10 мг (не чаще 1 раза в 72 часа). При этом следует тщательно контролировать неблагоприятные эффекты ингибиторов ФДЭ-5. При лечении лёгочной гипертензии одновременный приём силденафила или тадалафила и телапревира противопоказан.

Ингибиторы протонного насоса

Эзомепразол

Экспозиция телапревира — без изменения — AUC — 0,98 (0,91–1,05), C_max — 0,95 (0,86–1,06). Поскольку эзомепразол не влияет на концентрацию телапревира в плазме крови, то ингибиторы протонного насоса можно принимать без коррекции дозы.

Общие

Телапревир следует применять только в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, в противном случае лечение будет неэффективно. Дозу телапревира нельзя снижать, так как это может привести к неэффективности терапии.

Телапревир нельзя применять в качестве монотерапии или только с пэгинтерфероном альфа или только с рибавирином.

Перед началом терапии телапревиром следует изучить инструкции по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина. Клинических данных о применении телапревира у пациентов, не имевших эффекта терапии, включавшей ингибитор протеазы NS3/4A ВГС, или о повторном применении нет. Если требуется прекратить применение телапревира из-за возникновения серьёзных нежелательных побочных реакций на ЛС или недостаточного вирусологического ответа, то впоследствии возобновлять лечение телапревиром нельзя.

Сыпь

На фоне лечения комбинацией телапревир, пэгинтерферон альфа и рибавирин были зафиксированы тяжёлые формы кожных реакций (в том числе токсический эпидермальный некролиз), потенциально способные создать угрозу жизни пациента или привести к летальному исходу. Летальные исходы наблюдались у пациентов с прогрессирующей сыпью, сопровождающейся системными проявлениями, продолжающих получать телапревир в составе комбинированной терапии после обнаружения сыпи тяжёлой степени.

В ходе плацебо-контролируемых клинических исследований фазы 2 и 3 случаи возникновения лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) были отмечены у 0,4 % пациентов. Случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона были отмечены менее чем у 0,1 % пациентов. Во всех случаях сыпь разрешалась после прекращения терапии. Пациент должен быть проинформирован о вероятности развития тяжёлой сыпи и необходимости консультации с лечащим врачом при появлении новых высыпаний или усиления степени тяжести уже имеющейся сыпи.

Рекомендации по оценке степени тяжести и коррекции сыпи

Сыпь лёгкой степени

Локализованная сыпь и/или локализованная сыпь с поражением ограниченной части поверхности тела (может появляться на нескольких изолированных участках тела). Следует контролировать прогрессию сыпи до полного разрешения симптомов.

Сыпь умеренной степени

Диффузная сыпь, охватывающая ≤50 % поверхности тела. Следует контролировать прогрессию сыпи или системные симптомы до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Рассмотреть возможность получения консультации дерматолога. В случае прогрессирования сыпи следует рассмотреть возможность прекращения применения телапревира. Если сыпь умеренной степени тяжести продолжает развиваться и улучшение не наступает в течение 7 дней после отмены телапревира, следует прекратить применение рибавирина. Может потребоваться более раннее прекращение приёма рибавирина в случае значительного прогрессирования сыпи после отмены телапревира. Можно продолжить применение пэгинтерферона альфа, за исключением случаев, когда по медицинским показаниям требуется прекращение применения пэгинтерферона альфа. В случае прогрессирования сыпи умеренной степени до тяжёлой (при поражении >50 % площади тела) необходимо окончательно отменить приём телапревира.

Сыпь тяжёлой степени

Сыпь захватывает >50 % поверхности тела или связана со значительными системными симптомами, возникновением пузырьков, волдырей, язв на слизистых оболочках, поражением органов-мишеней, отслоением эпидермиса. Следует немедленно прекратить приём телапревира, проконсультироваться с дерматологом, контролировать состояние больного до исчезновения сыпи. Терапия рибавирином и пэгинтерфероном альфа может быть продолжена. Если не наблюдается улучшение состояния больного в течение 7 дней после отмены телапревира, рекомендуется одновременное или последовательное временное или постоянное прекращение приёма рибавирина и/или пэгинтерферона альфа. По медицинским показаниям может потребоваться более раннее прекращение приёма или отмена рибавирина и/или пэгинтерферона альфа.

Диагностирование или подозрение на генерализованную буллезную сыпь, DRESS-синдром, синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулёз, полиморфную экссудативную эритему. Симптомы синдрома Стивенса-Джонсона: распространённая сыпь тяжёлой степени с шелушением кожи, которая может сопровождаться лихорадкой, гриппоподобными симптомами, волдырями в ротовой полости, области глаз и/или на гениталиях. Следует немедленно полностью прекратить применение телапревира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, обратиться за консультацией к дерматологу. Необходимо также рассмотреть возможность отмены других принимаемых препаратов, обладающих побочным действием в виде кожной сыпи тяжёлой степени.

Нельзя возобновлять лечение телапревиром снова после его отмены.

Анемия

При применении телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином повышается частота возникновения анемии, в том числе тяжёлой степени. Рекомендуется контролировать концентрацию Hb перед началом и во время терапии.

В случае отмены рибавирина в связи с развитием анемии также следует отменить терапию телапревиром. При отмене телапревира в связи с развитием анемии пациенты могут продолжать лечение рибавирином и пэгинтерфероном альфа в течение назначенного срока.

Лечение рибавирином можно возобновить согласно рекомендации по применению рибавирина. Нельзя уменьшать дозу телапревира и возобновлять лечение телапревиром в случае его отмены.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку телапревир принимается вместе с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, то противопоказания и меры предосторожности, относящиеся к этим ЛС, также относятся и к комбинированной терапии.

Лечение можно начинать только после получения отрицательного результата теста на беременность, проведённого непосредственно перед началом лечения.

Тест на отсутствие беременности следует проводить ежемесячно в период комбинированной терапии и в течение 6 месяцев после завершения лечения. Применение телапревира одновременно с гормональными контрацептивами, содержащими эстроген, снижает системное воздействие этинилэстрадиола. Поскольку гормональные контрацептивы в период лечения телапревиром могут быть ненадёжны, то пациентки, способные к деторождению, должны пользоваться двумя другими эффективными негормональными методами контрацепции в период проведения комбинированной терапии, включающей телапревир, и в течение 2 месяцев после последнего приёма телапревира. Например, можно использовать мужской презерватив со спермицидным гелем или женский презерватив со спермицидным гелем (не оба одновременно), диафрагму со спермицидным гелем, колпачок на шейку матки со спермицидным гелем. Через 2 месяца после завершения лечения телапревиром можно возобновить приём гормональных контрацептивов, содержащих эстроген, как один из двух необходимых эффективных методов контрацепции, однако следует учитывать рекомендации, приводимые в описаниях соответствующих препаратов.

Пациенты, чьи партнёрши беременны, должны использовать презерватив для минимизации воздействия рибавирина на партнёршу.

Лекарственные взаимодействия

Список лекарственных средств, которые нельзя принимать одновременно с телапревиром из-за возможных угрожающих жизни неблагоприятных явлений, значительных лекарственных взаимодействий или потери терапевтического эффекта телапревира, приведен в разделе «Противопоказания». Другие известные и потенциально значимые лекарственные взаимодействия описаны в разделе «Взаимодействие». Согласно данным исследований in vitro, телапревир не является субстратом полипептидных переносчиков органических анионов — ОАТР1B1 и ОАТР2В1, но является их ингибитором. Таким образом, следует с осторожностью применять телапревир одновременно с субстратами полипептидных переносчиков органических анионов (например флувастатин, правастатин, розувастатин и репаглинид).

Удлинение интервала QТ

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении телапревира с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A и увеличивающими интервал QT, такими как эритромицин, кларитромицин, телитромицин, позаконазол, вориконазол, кетоконазол, такролимус, салметерол. Следует избегать одновременного назначения домперидона и телапревира. Поскольку телапревир также является субстратом изофермента CYP3A, он может ингибировать метаболизм этих ЛС. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия, в том числе и побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. В случае, если одновременное назначение телапревира и таких препаратов является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Телапревир не должен применяться одновременно с пропафеноном и флекаинидом (см. раздел «Противопоказания»).

Следует избегать назначения телапревира пациентам, имеющим врождённое удлинение интервала QT или врождённое удлинение интервала QT и случаи внезапной смерти в семейном анамнезе. В том случае, если назначение телапревира таким пациентам является необходимым, следует проводить тщательный контроль клинического состояния больного, в том числе контроль ЭКГ.

Телапревир следует с осторожностью назначать следующим группам пациентов:

• с приобретённым удлинением интервала QT в анамнезе;
• с клинически значимой брадикардией (стойкая частота сердечных сокращений менее 50 уд./мин);
• с сердечной недостаточностью со снижением фракции выброса левого желудочка в анамнезе;
• нуждающихся в применении ЛС, которые способны удлинять интервал QT, но метаболизм которых не сильно зависит от изофермента CYP3A4 (например метадон).

Электролитные нарушения (такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия) подлежат контролю и при необходимости коррекции — до начала и на всем протяжении терапии телапревиром.

Лабораторные показатели

Наличие РНК ВГС следует контролировать на 4-й и 12-й неделе, а также в соответствии с клиническими показаниями. У всех пациентов до начала комбинированного лечения с применением телапревира необходимо провести следующие лабораторные исследования: полный анализ крови с лейкоцитарной формулой, концентрация электролитов, сывороточного креатинина, ТТГ, мочевой кислоты.

Ниже приведены рекомендованные исходные значения лабораторных показателей, при которых возможно начало комбинированного лечения с применением телапревира:

• Hb ≥12 г/дл (женщины); ≥13 г/дл (мужчины);
• тромбоциты ≥90 000/мм³;
• абсолютное число нейтрофилов >1 500/мм³;
• адекватно контролируемая функция щитовидной железы (ТТГ);
• расчётный клиренс креатинина ≥50 мл/мин;
• концентрация калия ≥3,5 ммоль/л;
• альбумин >3,3 г/дл.

Проведение общих анализов крови (в том числе с анализом лейкоцитарной формулы) рекомендуется на 2, 4, 8 и 12-й неделе, а далее по клиническим показаниям.

Биохимический анализ крови (концентрация электролитов, сывороточного креатинина, мочевой кислоты, печёночных ферментов, билирубина, ТТГ) рекомендуется проводить с той же частотой, что и общие анализы крови, или в соответствии с клиническими показаниями.

Недостаточный ответ на лечение

У пациентов с неудовлетворительным ответом на противовирусную терапию следует прекратить лечение.

Использование телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

Все клинические исследования фазы 3 проводились с использованием пэгинтерферона альфа-2а в комбинации с телапревиром и рибавирином. Данные по применению телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b у пациентов, ранее получавших лечение, отсутствуют, а данные по применению у пациентов, ранее не получавших лечение, ограничены. У пациентов, ранее не получавших лечение, при проведении терапии пэгинтерфероном альфа-2а/рибавирином (n=80) или пэгинтерфероном альфа-2b/рибавирином (n=81) в комбинации с телапревиром в открытом исследовании отмечена сопоставимая частота стойкого вирусологического ответа. Однако у пациентов, получавших терапию пэгинтерфероном альфа-2b, чаще наблюдалось увеличение вирусной нагрузки, и они реже соответствовали критериям сокращения общей продолжительности терапии.

Применение телапревира при лечении других генотипов ВГС

Не имеется достаточных клинических данных о лечении пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го. В связи с этим применение телапревира у пациентов с другими генотипами ВГС, помимо 1-го, не рекомендуется.

Использование у пациентов с запущенными заболеваниями печени

Гипоальбуминемия и снижение числа тромбоцитов были отмечены как предвестники серьёзных осложнений болезней печени, также, как и при терапии интерферонами (в том числе печёночная недостаточность, тяжёлые бактериальные инфекции). Кроме того, у пациентов с данными характеристиками, получающих телапревир в комбинации с пэгинтерфероном и рибавирином, отмечалась высокая частота анемий. Телапревир в комбинации с пэгинтерфероном и рибавирином не рекомендован к применению у пациентов с показателями тромбоцитов <90 000/мм³ и/или альбумина <3,3 г/дл. Если телапревир применяют в лечении пациентов с запущенными заболеваниями печени, рекомендованы тщательный мониторинг и раннее отслеживание побочных эффектов.

Нарушение функции почек

Безопасность и эффективность не были установлены в отношении пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени (клиренс креатинина <50 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе.

Нарушение функции печени

Применение телапревира у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени (класс C, >10 баллов по шкале Чайлд-Пью) или декомпенсированным циррозом печени (асцит, кровотечение вследствие портальной гипертензии, энцефалопатия или желтуха, не обусловленная синдромом Жильбера) не изучалось. Поэтому применение телапревира у таких пациентов не рекомендуется.

Применение телапревира также не изучено у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B, 7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Рекомендуемые дозы телапревира для этой категории пациентов не установлены. Поэтому назначение телапревира данной категории пациентов не рекомендуется.

См. описания пэгинтерферона альфа и рибавирина, которые должны назначаться одновременно с телапревиром.

Трансплантация

Были проведены исследования по применению телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с ВГС 1-го генотипа, перенёсших трансплантацию печени, без цирроза, со стабильным печёночным трансплантантом, получающих такролимус или циклоспорин A. Профиль безопасности при лечении пациентов, не получавших ранее терапии, а также уже получавших её, подвергшихся трансплантации донорской печени, при постоянном введении иммунодспрессантов такролимуса или циклоспорина А был сопоставим с профилем безопасности у пациентов, не подвергавшихся трансплантации.

Не имеется клинических данных относительно лечения пациентов телапревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином перед трансплантацией или в перитрансплантационном периоде.

Коинфекция ВГС/ВИЧ (вирусом иммунодефицита человека)

Применение телапревира в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с коинфекцией ВГС/ВИЧ было оценено в исследовании с участием ВИЧ-инфицированных больных, при этом одна группа пациентов ранее не получала антиретровирусное лечение, другая группа — получала. Профиль безопасности телапревира при лечении пациентов с коинфекцией, которые ранее не получали или получали антиретровирусную терапию, был сопоставим с профилем безопасности телапревира при лечении моноинфицированных пациентов (только ВГС). Исключением были пациенты, получавшие одновременно антиретровирусную терапию атазанавиром/ритонавиром, у которых наблюдалось кратковременное повышение концентрации билирубина на 2-й неделе лечения. Концентрация билирубина возвращалась к норме к 12-й неделе лечения.

Сопутствующая инфекция ВГС/ВГВ (вирусом гепатита B)

Не имеется данных о применении телапревира у пациентов с сопутствующей инфекцией ВГС/ВГВ.

Применение у детей

Телапревир не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет, поскольку его безопасность и эффективность в этой популяции не установлены.

Заболевания щитовидной железы

Во время комбинированного лечения, включающего телапревир, возможно повышение в крови концентрации ТТГ, которое может свидетельствовать об усугублении или рецидиве ранее имевшегося или перенесенного в прошлом гипотиреоза или о возникновении гипотиреоза de novo. Концентрацию ТТГ в крови следует контролировать до и во время лечения комбинацией, включающей телапревир. Лечение проводится в соответствии с клинической целесообразностью, в том числе может потребоваться коррекция дозы заместительной терапии тиреоидными гормонами у пациентов с уже существующим гипотиреозом.

Важная информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих в состав таблеток телапревира

Данная лекарственная форма содержит 2,3 мг натрия в одной таблетке, что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.

Телапревир не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Соответствующих исследований не проводилось. Обморок и ретинопатия были зарегистрированы у некоторых пациентов, принимающих телапревир, что необходимо учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

• АТХ

  J05AE11, J05AP02

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категории при беременности по FDA

  C (риск не исключается)

  X (противопоказано)