Товорафениб

Товорафениб — ингибитор киназы RAF типа Ⅱ мутантного BRAF V600E, BRAF дикого типа и киназ CRAF дикого типа.

Проявляет ​​противоопухолевую активность в культивируемых клетках и моделях ксенотрансплантатных опухолей, несущих мутации BRAF V600E и V600D, а также в модели ксенотрансплантата, несущей слитый BRAF.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 3 часа.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 6,9 мкг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 508 мкг × ч/мл

Время достижения устойчивого состояния: 12 дней

Влияние приёма пищи на абсорбцию

• Не наблюдалось клинически значимых различий C_max и AUC после перорального приёма с пищей с высоким содержанием жиров (~859 калорий, 54 % жира) по сравнению с приёмом натощак.
• TC_max увеличивается до 6,5 часов после приёма пищи с высоким содержанием жиров.

Распределение

Связь с белками плазмы — 97,5 %.

Объём распределения (V_d) — 60 л/м².

Биотрансформация

Преимущественно метаболизируется альдегидоксидазой и CYP2C8 in vitro.

CYP3A, CYP2C9 и CYP2C19 метаболизируют товорафениб в незначительной степени.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ~ 56 часов.

Клиренс (Cl) — 0,7 л/час/м².

Выведение — с фекалиями 65 % (8,6 % в неизменённом виде), с мочой 27 % (0,2 % в неизменённом виде).

Рецидивирующая или рефрактерная детская глиома низкой степени злокачественности.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация.

Применение в период беременности

Данные о применении товорафениба у беременных женщин отсутствуют.

Экспериментальные исследования показали, что пероральное введение беременным крысам во время органогенеза приводило к гибели эмбрионов при воздействии, в 0,8 раза превышающем воздействие на человека при рекомендуемой дозе, основанной на AUC.

С учётом механизма действия, товорафениб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Поэтому товорафениб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 28 дней после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии товорафенибом и, как минимум, в течение 28 дней после введения последней дозы препарата.

Мужчины с репродуктивным потенциальном

Пациентам мужского пола рекомендуется использовать эффективные негормональные контрацептивы во время лечения и в течение 2 недель после последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции товорафениба в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии товорафенибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии товорафенибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения товорафенибом и в течение как минимум 2 недель после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

По данным исследований на животных, товорафениб может влиять на фертильность у мужчин и женщин репродуктивного потенциала.

Влияние на мужскую фертильность было обратимым.

Воздействие на женскую фертильность не было обратимым.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая стадия почечной недостаточности — не изучено.

Перорально (внутрь).

Показан при рецидивирующей или рефрактерной педиатрической глиоме низкой степени злокачественности (LGG), содержащей слияние или перестановку BRAF, или мутацию BRAF V600 у пациентов в возрасте ≥6 месяцев.

380 мг/м² перорально каждую неделю независимо от приёма пищи.

Не превышать 600 мг/неделю.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — все оценки: снижение уровня гемоглобина (90 %), снижение уровня гемоглобина (90 %), снижение уровня фосфатов (87 %), повышение АСТ (83 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (83 %), сыпь (77 %), изменение цвета волос (76 %), повышенный уровень ЛДГ (73 %), повышенная утомляемость (55 %), вирусная инфекция (55 %), снижение уровня калия (51 %), рвота (50 %), снижение уровня лимфоцитов (50 %), повышение АЛТ (50 %), головная боль (45 %), кровоизлияния (42 %), повышение температуры тела (39 %), сухость кожи (36 %), запор (33 %), тошнота (33 %), угревидный дерматит (31 %), инфекции верхних дыхательных путей (31 %), снижение уровня лейкоцитов (31 %), боль в животе (28 %), зуд (26 %), отёки (26 %), паронихия (26 %), снижение уровня альбумина (24 %), увеличение количества лимфоцитов (23 %), диарея (22 %), повышение уровня билирубина (22 %), стоматит (20 %), снижение уровня натрия (20 %); 3–4 степени: снижение уровня фосфатов (25 %), снижение уровня гемоглобина (15 %), сыпь (12 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (11 %).

Часто — 3–4 степени: вирусная инфекция (7 %), кровотечение (5 %), повышение АЛТ (5 %), снижение уровня альбумина (5 %), утомляемость (4 %), повышенная температура тела (4 %), рвота (4 %), снижение уровня лимфоцитов (2 %), снижение уровня лейкоцитов (2 %), повышение АСТ (2 %), снижение уровня калия (2 %), снижение уровня натрия (2 %), инфекция верхних дыхательных путей (1,5 %), паронихия (1,5 %), диарея (1,5 %), угревидный дерматит (1 %), зуд (1 %), головная боль (1 %), повышение уровня билирубина (1 %).

Сочетанное применение с сильными или умеренными ингибиторами CYP2C8 может увеличить системную экспозицию товорафениба и увеличить риск возникновения нежелательных реакций — рекомендуется избегать одновременного применения.

Одновременное применение с сильными или умеренными индукторами CYP2C8 может снизить системную экспозицию товорафениба и снизить эффективность — рекомендуется избегать одновременного применения.

Рекомендуется избегать одновременного применения с некоторыми субстратами CYP3A, минимальные изменения концентрации которых могут привести к серьёзным терапевтическим неудачам. Если одновременное применение неизбежно, следует следить за потерей эффективности, если иное не рекомендовано в инструкции по назначению субстратов CYP3A.

Совместное применение с гормональными контрацептивами (субстрат CYP3A) может снизить воздействие прогестина и этинилэстрадиола, что может привести к неэффективности контрацепции и/или увеличению частоты прорывных кровотечений. Если одновременное применение неизбежно, рекомендуется использовать дополнительные эффективные негормональные средства контрацепции во время одновременного применения в течение 28 дней после отмены товорафениба.

Кровотечение

• Может возникнуть кровотечение, в том числе обширное кровотечение, определяемое как симптоматическое кровотечение в критической области или органе.
• Необходимо информировать пациентов и лиц, осуществляющих уход, о риске кровотечения во время лечения.
• Необходим мониторинг признаков и симптомов кровотечения и оценка их по клиническим показаниям.
• Рекомендуется приостановить приём и возобновить приём в уменьшенной дозе при улучшении или полностью прекратить приём в зависимости от степени тяжести.

Кожная токсичность, включая фоточувствительность

• Сообщалось о сыпи, включая макул папулёзную сыпь и фотосенсибилизацию.
• Необходим мониторинг появлений новых или ухудшения кожных реакций.
• При необходимости рекомендуется консультация дерматолога и назначение поддерживающей терапии по клиническим показаниям.
• Рекомендуется приостановить, уменьшить дозу или полностью прекратить лечение в зависимости от тяжести.
• Пациентам рекомендуется использовать меры предосторожности против воздействия ультрафиолета (например, солнцезащитный крем, солнцезащитные очки и/или защитную одежду) во время лечения.

Гепатотоксичность

• Может вызвать гепатотоксичность
• Необходим мониторинг функциональных показателей печени, включая АЛТ, АСТ и билирубин, перед началом лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца после этого и по клиническим показаниям.
• Рекомендуется приостановить и возобновить приём в той же или уменьшенной дозе при улучшении или полностью прекратить приём в зависимости от тяжести заболевания.

Влияние на рост

• Может вызвать снижение скорости роста.
• Скорость роста восстановилась после прекращения лечения.
• Необходим регулярный контроль роста пациента во время лечения.

Эмбриофетальная токсичность

• Основываясь на результатах исследований на животных и механизме его действия, товорафениб может нанести вред плоду при назначении беременным женщинам.
• Требуется консультировать беременных женщин и женщин о репродуктивном потенциале и потенциальном риске для плода.

NF1-ассоциированные опухоли

• На основании доклинических данных на моделях нейрофиброматоза 1 типа (NF1) без изменений BRAF, товорафениб может способствовать росту опухоли у пациентов с опухолями NF1.
• Изучить наличие признаков изменения BRAF до начала лечения.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)