Триметоприм
TrimethoprimФармакологическое действие
Триметоприм — антибактериальное средство, антагонист фолиевой кислоты, действует бактериостатически.
Активен в отношении грамотрицательных (Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp.) и некоторых грамположительных микроорганизмов.
Механизм действия связан с угнетением фермента дигидрофолатредуктазы в процессе синтеза тетрагидрофолиевой кислоты. Это приводит к истощению фолатов, основного кофактора синтеза нуклеиновых кислот, в результате продукция нуклеиновых кислот и белка бактерий нарушается. Дигидрофолатредуктаза бактерий примерно в 50 000–60 000 раз прочнее связывается триметопримом, чем соответствующим ферментом млекопитающих.
Эффект проявляется на этапе синтеза фолата, непосредственно следующем за тем, на котором действуют сульфаниламиды. При одновременном применении с сульфаниламидами отмечается синергидный эффект в отношении подавления продукции тетрагидрофолиевой кислоты.
Фармакокинетика
Всасывание
Абсорбция из желудочно-кишечного тракта быстрая и почти полная (90–100 %). Связь с белками плазмы составляет 45 %. Максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается через 1–4 часа (после однократной дозы составляет примерно 1 мкг/мл).
Распределение
Быстро распределяется в тканях и жидкостях организма, включая почки, печень, селезёнку, мокроту, слюну и сперму, обнаруживается также в желчи, костном мозге и губчатом, но не компактном слое костей. Концентрация в спинномозговой жидкости составляет 30–50 % от концентрации в сыворотке крови. Концентрация в ткани и секрете предстательной железы в 2–3 раза выше концентрации в сыворотке крови. Триметоприм проходит через плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Объём распределения (Vd) у взрослых 1,3–1,8 л/кг, у новорождённых — 2,7 л/кг, у детей в возрасте от 1 года до 10 лет — 1 л/кг.
Биотрансформация
Метаболизируется в печени (10–20 % — до неактивных метаболитов).
Выведение
Период полувыведения (T½) у взрослых при нормальной функции почек — 8–10 часов, у больных с анурией — 20–50 часов; у новорождённых — 19 часов, у детей в возрасте от 1 года до 10 лет — 3–5,5 часов. Почками выводится 50–60 % в течение 24 часов в основном путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, причём 80–90 % — в неизменённом виде, остальная часть — в виде неактивных метаболитов. Небольшое количество (4 %) выводится с желчью. Выведение усиливается при кислой реакции мочи и ослабевает при щелочной. При гемодиализе удаляется умеренное количество, перитонеальный диализ неэффективен.
Показания
Инфекции почек и мочевыводящих путей (в том числе пиелонефрит, цистит, уретрит).
Противопоказания
Гиперчувствительность, заболевания крови, кроветворных органов, печени и почек, дефицит фолиевой кислоты, беременность, период лактации.
С осторожностью
Бронхиальная астма, дисфункция щитовидной железы, ранний детский возраст.
Беременность и грудное вскармливание
Применение при беременности
Категория действия на плод по FDA — C.Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения триметоприма при беременности не проведено.
Исследования на животных выявили признаки тератогенности при использовании доз в 40 раз превышающих максимально рекомендованную для человека.
В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.
Применение триметоприма у беременных женщин противопоказано.
Применение в период грудного вскармливания
Специальных исследований по безопасности применения триметоприма в период грудного вскармливания не проведено. Выделяется в грудное молоко.
Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.
Способ применения и дозы
Внутрь взрослым — 40–60 мг 1 раз в сутки; максимальная суточная доза — 100 мг. Для детей старше 1 года — 2–3 мг/кг 1 раз в сутки.
Побочные действия
Со стороны центральной нервной системы
Головная боль, асептический менингит.
Со стороны системы кроветворения
Метгемоглобинемия, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, анемия.
Дерматологические реакции
Кожная сыпь, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).
Со стороны пищеварительной системы
Диарея, анорексия, тошнота или рвота, гастралгия.
Со стороны мочевыделительной системы
Нефропатия.
Передозировка
Симптомы
Дефицит фолиевой кислоты, угнетение костного мозга.
Лечение
Промывание желудка, подкисление мочи для усиления выведения препарата почками, гемодиализ, кальция фолинат — по 3–6 мг/сут внутримышечно в течение 5–7 дней или дольше (до нормализации гемопоэза).
Взаимодействие
Применение триметоприма подавляет печёночный метаболизм фенитоина, повышая его T½ на 50 % и снижая его клиренс на 30 %.
Снижает почечный клиренс прокаинамида и его метаболита N-ацетил-p-аминофенола, повышая их концентрацию в плазме.
Усиливает выведение и укорачивает T½ рифампицина.
Усиливает антикоагулянтный эффект варфарина за счёт подавления его метаболизма.
Сочетание триметоприма с сульфаметоксазолом взаимно усиливает противомикробное действие (бактерицидный эффект).
Миелотоксические средства — повышение риска угнетения костномозгового кроветворения.
Циклоспорин — частота нефротоксического действия возрастает.
При одновременном применении триметоприма с дапсоном возможно возрастание концентраций как дапсона (может увеличиваться частота и тяжесть побочных эффектов, особенно метгемоглобинемии), так и триметоприма, что может быть связано с подавлением метаболизма дапсона и/или конкуренцией двух препаратов за выведение почками.
Другие антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат, пириметамин) повышают риск развития мегалобластной анемии.
Меры предосторожности
При длительном применении следует систематически проводить исследования периферической крови, функционального состояния печени и почек. Пациентам пожилого возраста показано дополнительное назначение фолиевой кислоты.
Классификация
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Триметоприм: