Валганцикловир

Валганцикловир является противовирусным средством, L-валиловый эфир ганцикловира — пролекарство ганцикловира.

После приёма внутрь быстро превращающийся в ганцикловир под действием кишечных и печёночных эстераз.

Ганцикловир — синтетический аналог 2'-дезоксигуанозина, который подавляет размножение вирусов герпес-группы in vitro и in vivo. Эффективен в отношении ЦМВ, вируса простого герпеса 1 и 2, вируса герпеса человека типов 6, 7 и 8, вируса Эпштейна-Барр, вируса ветряной оспы и вируса гепатита B. Виростатическая активность ганцикловира обусловлена подавлением синтеза вирусной ДНК путём конкурентного ингибирования встраивания дезоксигуанозина трифосфата в ДНК под действием вирусной ДНК-полимеразы, включением ганцикловира трифосфата в вирусную ДНК, приводящим к прекращению удлинения вирусной ДНК или очень ограниченному её удлинению. При длительном приёме валганцикловира может появиться вирус, устойчивый к ганцикловиру, что обусловлено селекцией мутаций в гене вирусной киназы (UL97), отвечающей за монофосфорилирование ганцикловира, либо в гене вирусной полимеразы (UL54). Вирус, имеющий только мутацию гена UL97, устойчив только к ганцикловиру, в то время как вирус с мутациями гена UL54 может обладать перекрестней резистентностью к другим противовирусным препаратам с аналогичным механизмом действия, и наоборот.

Валганцикловир хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, в стенке кишечника и печени быстро превращается в ганцикловир.

В ЦМВ-инфицированных клетках под действием вирусной протеинкиназы UL97 ганцикловир вначале фосфорилируется с образованием ганцикловира монофосфата. Дальнейшее фосфорилирование происходит под действием клеточных киназ с образованием ганцикловира трифосфата, который затем подвергается медленному внутриклеточному метаболизму в клетках, инфицированных ЦМВ и вирусом простого герпеса, при этом после исчезновения ганцикловира из внеклеточной жидкости внутриклеточный период полувыведения препарата составляет 18 и 6–24 часа соответственно. Поскольку фосфорилирование ганцикловира в большой степени зависит от действия вирусной киназы, оно происходит преимущественно в инфицированных клетках.

Абсолютная биодоступность ганцикловира после приёма валганцикловира — 60 %.

Системные концентрации валганцикловира невысокие и держатся недолго. AUC и максимальная концентрация — 1 и 3 % от таковых значений ганцикловира соответственно. При назначении во время еды в рекомендованной дозе 900 мг AUC ганцикловира возрастает на 30 %, максимальная концентрация — на 14 %.

Связь ганцикловира с белками плазмы при концентрациях 0,5–51 мкг/мл составляет 1–2 %.

Равновесный объём распределения ганцикловира после внутривенного введения — 0,68 ± 0,161 л/кг.

В модели на плаценте ex vivo показано, что ганцикловир проникает через плаценту вероятнее всего путём пассивной диффузии.

Валганцикловир быстро гидролизуется с образованием ганцикловира; других метаболитов не обнаружено.

Валганцикловир и ганцикловир выводятся почками путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Почечный клиренс ганцикловира — 81,5 ± 22 %.

При хронической почечной недостаточности отмечается снижение клиренса ганцикловира, образующегося из валганцикловира, с увеличением периода поувыведения терминальной фазы.

Абсолютная биодоступность ганцикловира при печёночной недостаточности не изменяется. AUC ганцикловира сопоставима с таковой после внутривенного введения ганцикловира в дозе 5 мг/кг больным, перенёсшим пересадку печени.

• Лечение цитомегаловирусного ретинита у больных СПИДом.
• Профилактика ЦМВ-инфекции у пациентов после трансплантации органов.

• Повышенная чувствительность (в том числе к ацикловиру, ганцикловиру);
• нейтропения менее 500/мкл;
• тромбоцитопения — менее 25 тыс./мкл;
• гемоглобин ниже 80 г/л;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин);
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский возраст (до 12 лет).

• Почечная недостаточность;
• пожилой возраст (безопасность и эффективность не установлены).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения валганцикловира у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных выявили канцерогенный и тератогенный эффект валганцикловира и ганцикловира.

Применение валганцикловира при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований влияния валганцикловира и ганцикловира в период грудного вскармливания не проведено.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Во время лечения женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надёжные методы контрацепции, мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Внутрь во время еды.

Индукционная терапия

У больных с активным ЦМВ ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг 2 раза в сутки в течение 21 дня.

Поддерживающая терапия

900 мг 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить.

Профилактика ЦМВ инфекции после трансплантации органов

У больных, перенёсших трансплантацию, рекомендованная доза составляет 900 мг 1 раз в сутки с 10 по 100 сутки после трансплантации.

При почечной недостаточности

Коррекция дозы проводится в зависимости от клиренса креатинина для индукционной и поддерживающей терапии соответственно: клиренс креатинина более 60 мл/мин — обычные дозы, клиренс креатинина 40–59 мл/мин — 450 мг 2 раза в сутки и 450 мг 1 раз в сутки; клиренс креатинина 25–39 мл/мин — 450 мг 1 раз в сутки и 450 мг каждые 2 дня; клиренс креатинина 10–24 мл/мин — 450 мг каждые 2 дня и 450 мг 2 раза в неделю.

Со стороны пищеварительной системы

Диарея, тошнота, рвота, боли в животе, запор, боли в верхних отделах живота, диспепсия, вздутие живота, асцит, нарушение функции печени.

Со стороны системы кроветворения

Нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения; панцитопения, угнетение функции костного мозга, апластическая анемия; потенциально угрожающие жизни кровотечения, связанные с развитием тромбоцитопении.

Инфекционные осложнения

Кандидоз слизистой оболочки полости рта, фарингит/назофарингит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, пневмония, бронхит, пневмоцистная пневмония, инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны нервной системы

Головная боль, бессонница, периферическая невропатия, парестезии, тремор, головокружение (кроме вертиго), депрессия, судороги, психотические расстройства, галлюцинации, спутанность сознания, ажитация.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Дерматит, ночная потливость, зуд, угри.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, одышка, продуктивный кашель, выделения из носа, плевральный выпот.

Со стороны органов чувств

Отслойка сетчатки, нечёткое зрение.

Со стороны костно-мышечной системы

Боли в спине, артралгия, судороги в мышцах, боли в конечностях.

Со стороны мочевыделительной системы

Почечная недостаточность, дизурия, снижение клиренса креатинина.

Со стороны иммунной системы

Реакция отторжения трансплантата.

Со стороны обмена веществ

Анорексия, кахексия, снижение аппетита, дегидратация, снижение массы тела.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипотензия, артериальная гипертензия.

Со стороны лабораторных показателей

Гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия, гипергликемия, гипофосфатемия, гипокальциемия, гиперкреатининемия.

Послеоперационные осложнения

Послеоперационные осложнения, боли в послеоперационном периоде, инфицирование послеоперационной раны, увеличение частоты необходимости дренирования, плохое заживление послеоперационной раны.

Со стороны организма в целом

Лихорадка, утомляемость, отёки нижних конечностей, боли, отёки, периферические отёки, слабость, реакции гиперчувствительности к валганцикловиру.

Симптомы передозировки валганцикловиром

У 1 взрослого пациента применение препарата в течение нескольких дней в дозах, не менее чем в 10 раз превышающих рекомендованные для него с учетом наличия хронической почечной недостаточности (снижение клиренса креатинина), развилось угнетение костного мозга (медуллярная аплазия) с летальным исходом.

Возможно, что передозировка валганцикловира может проявиться признаками почечной токсичности.

Передозировка при внутривенном введении

Симптомы

Гематологическая токсичность (панцитопения, угнетение функции костного мозга, медуллярная аплазия, лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения), гепатотоксичность (гепатит, нарушение функции печени), нефротоксичность (усиление гематурии у больных с уже имеющимся поражением почек, острая почечная недостаточность, гиперкреатининемия), ЖКТ токсичность (боли в животе, диарея, рвота), нейротоксичность (генерализованный тремор, судороги).

Лечение передозировки валганцикловиром

Гемодиализ и гидратация.

Взаимодействий валганцикловира с валацикловиром, диданозином, нелфинавиром, циклоспорином, омепразолом и мофетила микофенолатом не обнаружено.

Взаимодействия, характерные для ганцикловира, могут ожидаться и при использовании валганцикловира: имипенем/циластатин — риск развития судорог. Пробенецид снижает на 20 % почечный клиренс ганцикловира и повышает AUC на 40 %.

Ганцикловир повышает AUC зидовудина на 17 %; зидовудин незначительно снижает концентрацию ганцикловира. Комбинированное применение зидовудина и ганцикловира — повышение риска развития нейтропении и анемии.

Ганцикловир повышает концентрацию диданозина: при приёме ганцикловира внутрь в дозе 3 и 6 г в сутки AUC диданозина возрастает на 84–124 %, а при внутривенном введении ганцикловира в дозах 5–10 мг/кг/сут AUC диданозина увеличивается на 38–67 %. Причиной данного увеличения может быть либо повышение биодоступности, либо торможение метаболизма. Клинически значимого влияния на концентрации ганцикловира не отмечалось. Однако с учётом повышения плазменных концентраций диданозина в присутствии ганцикловира следует тщательно наблюдать больных на предмет возникновения симптомов токсического действия диданозина.

Микофенолата мофетил — повышение концентрации ганцикловира и фенольного глюкуронида микофеноловой кислоты, однако существенного изменения фармакокинетики микофеноловой кислоты не обнаружено, корректировать дозу мофетила микофенолата не требуется. У больных с хронической почечной недостаточностью, одновременно получающими ганцикловир к мофетила микофенолат, необходимо соблюдать рекомендации по коррекции дозы ганцикловира и проводить тщательное наблюдение.

Зальцитабин повышает AUC ганцикловира на 13 %.

Триметоприм на 16,3 % снижает почечный клиренс ганцикловира, что сопровождается снижением скорости терминальной элиминации и соответствующим возрастанием периода полувыведения на 15 %, AUC и максимальная концентрация в плазме крови при этом не изменяются.

Данных о том, что ганцикловир изменяет фармакокинетику циклоспорина получено не было. Тем не менее после начала применения ганцикловира отмечается незначительная гиперкреатининемия.

Одновременный приём ганцикловира с другими лекарственными средсвами, оказывающими миелотоксическое или нефротическое действие (в том числе дапсон, пентамидин, флуцитозин, винкристин, винбластин, адриамицин, амфотерицин В, нуклеозидные аналоги и гидроксимочевина) может усиливать их токсическое действие.

В эксперименте на животных выявлено мутагенное, тератогенное, сперматоцидное и канцерогенное действие ганцикловира. Применение препарата может вызывать врождённые пороки развития и злокачественные новообразования, временно или необратимо подавлять сперматогенез. Во время лечения женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать надёжные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции во время лечения и не менее 90 дней после его окончания.

Биодоступность ганцикловира из препарата в 10 раз превышает таковую капсул ганцикловира. Ганцикловир нельзя заменять на препарат в соотношении 1:1. Больных, которых переводят с капсул ганцикловира, следует информировать о риске передозировки.

В период лечения рекомендуется регулярно определять развёрнутую формулу крови с определением числа тромбоцитов. Больным с тяжёлой лейкопенией, нейтропенией, анемией или тромбоцитопенией рекомендуется назначать стимуляторы гемопоэза и/или прерывать приём препарата.

Судороги, седация, головокружение, атаксия или спутанность сознания могут нарушить способность к выполнению занятий, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, включая вождение автомобиля и работу с машинами и механизмами.

Таблетки нельзя разламывать или размельчать. В случае, если таблетка разломилась, необходимо соблюдать осторожность (избегать прямого контакта разломившейся или размельчённой таблетки с кожей и слизистыми оболочками). В этом случае необходимо тщательно промыть места контакта препарата с кожей водой с мылом, при попадании в глаза — тщательно промывают простой водой.

При лечении валганцикловиром и/или ганцикловиром возможно возникновение судорог, седативного эффекта, головокружения, атаксии и/или спутанности сознания, что может отрицательно повлиять на деятельность, требующую повышенной концентрации внимания, включая вождение автотранспорта и работу с машинами и механизмами.

• АТХ

  J05AB14

• Фармакологические группы

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B20.2 Болезнь, вызванная ВИЧ, с проявлениями цитомегаловирусного заболевания

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)