Валопиксим

Беременность

Риск, связанный с развитием эпилептических припадков во время беременности: во время беременности особый риск как для матери, так и для плода в связи с возможностью летального исхода, представляет развитие генерализованных тонико-клонических эпилептических припадков, эпилептического статуса с развитием гипоксии.

Риск, связанный с применением препарата во время беременности: экспериментальные исследования репродуктивной токсичности, проведённые на животных, продемонстрировали наличие у вальпроевой кислоты тератогенного действия.

Имеющиеся клинические данные подтверждают, что у детей, чьи матери получали вальпроевую кислоту в связи с эпилепсией, наблюдается повышенная частота встречаемости больших и малых пороков развития (пороки развития нервной трубки, черепно-лицевые деформации, заячья губа и волчья пасть, краниостеноз, пороки развития конечностей (включая двустороннюю аплазию лучевой кости), сердечно-сосудистой системы, почек и мочевыводящих путей, а также множественные пороки внутриутробного развития, затрагивающие разные системы органов) по сравнению с частотой их встречаемости при применении во время беременности некоторых других противоэпилептических препаратов. Риск возникновения дефектов нервной трубки у детей, чьи матери получали терапию вальпроевой кислотой, составил 1-2 %, по сравнению с рисками в общей популяции: 0,06-0,07 % (6-7 случаев на 10000 новорождённых).

Данные мета-анализа, включавшие регистры и когортные исследования, показали, что частота врождённых пороков развития у детей, чьи матери получали монотерапию вальпроевой кислотой в связи с эпилепсией, составляет 10,73 % (95%, доверительный интервал 8,16-13,29). Данная терапия влечёт за собой более высокий риск серьёзных врождённых пороков развития по сравнению с рисками в общей популяции, которые составляют приблизительно 2-3 %. Имеющиеся данные указывают на дозозависимый характер данного нежелательного явления, однако пороговую дозу, выше которой существует риск, установить невозможно.

Риск возникновения врождённых пороков развития у детей, чьи матери в связи с эпилепсией получали монотерапию вальпроевой кислотой, был приблизительно в 1,5 раза выше чем в случаях монотерапии фенитоином, в 2,3 раза выше чем при монотерапии карбамазепином или фенобарбиталом и приблизительно в 3,7 раза выше чем при монотерапии ламотриджином.

Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом, аплазии, нарушения развития речи, дисморфии, противосудорожного синдрома плода, волчьей пасти, гипоспадии. Имеющиеся данные предполагают существование взаимосвязи между внутриутробным воздействием вальпроевой кислоты и задержкой развития (в частности, снижения вербального IQ) у детей, родившихся у матерей с эпилепсией, принимавших вальпроевую кислоту. Было установлено, что у 30–40 % детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеются задержки на раннем этапе развития, в частности, задержка ходьбы и речи, также отмечаются более низкие интеллектуальные способности, неудовлетворительное владение речью и проблемы с памятью.

По данным проспективного когортного исследования, при участии детей младшего школьного возраста (6 лет), подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты (N=62), коэффициент умственного развития (IQ) в среднем был на 7-10 единиц ниже, чем коэффициент умственного развития у детей, матери которых во время беременности принимали другие противоэпилептические препараты. Задержка развития часто сочеталась с пороками развития и явлениями дисморфизма.

Однако в случаях задержки развития у таких детей трудно точно установить причинно-следственную связь с приёмом вальпроевой кислоты из-за возможности одновременного воздействия других факторов, таких как низкий уровень интеллекта матери или обоих родителей, генетические, социальные факторы, факторы внешней среды, недостаточная эффективность лечения, направленного на предотвращение эпилептических приступов у матери во время беременности.

Также сообщалось о повышенном риске развития различных аутистических расстройств (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей популяцией. Имеются ограниченные данные, которые подтверждают, что у детей, подвергавшихся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, существует риск развития синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Как монотерапия вальпроевой кислотой, так и комбинированная терапия с включением вальпроевой кислоты ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. Однако по имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроевую кислоту, связана с более высоким риском неблагоприятного исхода беременности по сравнению с монотерапией вальпроевой кислотой (то есть риск развития нарушений у плода меньше при применении вальпроевой кислоты в монотерапии). Факторами риска возникновения пороков развития плода являются: доза более 1000 мг/сут (но меньшая доза не исключает этого риска) и сочетание вальпроевой кислоты с другими противосудорожными препаратами.

В связи с вышеизложенными данными препарат не должен применяться при беременности и у женщин с детородным потенциалом без крайней необходимости. В частности, его применение возможно в ситуациях, когда другие противоэпилептические препараты неэффективны или пациентка их не переносит.

Вопрос о необходимости применения препарата или возможности отказа от его применения должен решаться до начала применения препарата или пересматриваться в случае, если женщина, получающая препарат, планирует беременность.

Женщины с детородным потенциалом должны использовать эффективные способы контрацепции во время лечения препаратом. Женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы о рисках и пользе применения вальпроевой кислоты во время беременности.

Если женщина планирует беременность или у неё диагностирована беременность, то следует провести переоценку необходимости лечения вальпроевой кислотой в зависимости от показаний:

- при биполярных расстройствах следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения вальпроевой кислотой;

- при показании эпилепсия вопрос о продолжении лечения вальпроевой кислотой или её отмене решается после переоценки соотношения пользы и риска. Если после переоценки соотношения пользы и риска лечение препаратом должно быть продолжено во время беременности, то рекомендуется применять его в минимальной эффективной суточной дозе, разделённой на несколько приёмов. Следует отметить, что при беременности предпочтительным является применение лекарственных форм препарата пролонгированного высвобождения.

За месяц до зачатия и в течение двух месяцев после него к противоэпилептическому лечению следует добавить фолиевую кислоту (в дозе 5 мг в сутки), так как это может минимизировать риск пороков развития нервной трубки.

Следует осуществлять постоянный специальный пренатальный контроль для выявления возможных пороков формирования нервной трубки или других пороков развития плода.

Риск для новорождённых

Сообщалось о развитии единичных случаев геморрагического синдрома у новорождённых, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

Геморрагический синдром связан с гипофибриногенемией и, возможно, обусловлен снижением содержания факторов свёртывания крови. Геморрагический синдром следует отличать от дефицита витамина K, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами микросомальных ферментов печени. Поэтому у новорождённых, рождённых матерями, получавшими вальпроевую кислоту, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свёртывания крови и коагулограмму. Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, матери которых принимали во время третьего триместра беременности вальпроевую кислоту.

Сообщалось о случаях развития гипотиреоза у новорождённых, матери которых принимали вальпроевую кислоту во время беременности.

У новорождённых, матери которых принимали вальпроевую кислоту в последнем триместре беременности, может возникнуть синдром отмены (в частности, проявления ажитации, раздражительности, гиперрефлексии, дрожания, гиперкинезии, нарушений мышечного тонуса, тремора, судорог, затруднений при вскармливании).

Период грудного вскармливания

Экскреция вальпроевой кислоты в грудное молоко низкая, её концентрация в молоке составляет 1-10 % концентрации в сыворотке крови.

Исходя из литературных данных и небольшого клинического опыта, при монотерапии препаратом матери могут планировать грудное вскармливание, но при этом следует принимать во внимание профиль нежелательных явлений препарата, особенно вызываемые им гематологические нарушения.

Фертильность

У мужчин вальпроевая кислота может уменьшать подвижность сперматозоидов и вызывать мужское бесплодие. У женщин сообщалось о развитии аменореи, поликистоза яичников, повышении уровня тестостерона. Фертильность восстанавливалась после отмены препарата.