Валсартан + Сакубитрил

Комбинированный препарат, влияет на улучшение функционального состояния сердечно-сосудистой системы.

Действие комбинации валсартана и сакубитрила опосредовано новым механизмом, а именно одновременным подавлением активности неприлизина (нейтральной эндопептидазы (neutral endopeptidase, NEP) веществом LBQ657 (активный метаболит сакубитрила) и блокадой рецепторов к ангиотензину II 1-го типа (AT₁) валсартаном, являющимся антагонистом рецепторов ангиотензина II (АРА II).

Суммирующий эффект сакубитрила и валсартана на состояние сердечно-сосудистой системы и почек у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением количества пептидов, расщепляемых неприлизином (таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием LBQ657, одновременно происходит подавление валсартаном негативных эффектов ангиотензина II. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряжённые с гуанилатциклазой, что приводит к повышению концентрации цГМФ, вызывающего симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, увеличение СКФ и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также антигипертрофическое и антифибротическое действие. Валсартан, избирательно блокируя AT₁-рецепторы, подавляет негативные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую системы и почки, а также блокирует ангиотензин II-зависимое высвобождение альдостерона. Это предотвращает стойкую активацию РААС, которая вызывает сужение сосудов, задержку натрия и воды почками, активацию роста и пролиферацию клеток, а также последующую перестройку сердечно-сосудистой системы, усугубляющую нарушения её функционирования.

Фармакодинамические эффекты сакубитрила и валсартана, входящих в состав комбинации, оценивали после его однократного и многократного применения у здоровых добровольцев, а также у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Отмечающиеся эффекты соответствовали механизму действия комплекса действующих веществ, состоящем в одновременном подавлении неприлизина и блокаде РААС. В семидневном исследовании у пациентов со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка, в котором валсартан применяли в качестве контроля, применение сакубитрила и валсартана приводило к статистически значимому кратковременному увеличению натрийуреза, увеличению концентрации цГМФ в моче и снижению концентрации предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и N-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови (по сравнению с валсартаном). В 21-дневном исследовании у пациентов со сниженной ФВ левого желудочка применение сакубитрила и валсартана вызывало статистически значимое увеличение концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче и концентрации цГМФ в плазме крови, а также снижение плазменных концентраций NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 (по сравнению с исходным состоянием). Кроме того, применение сакубитрила и валсартана блокирует AT₁-рецептор, на что указывает увеличение активности и концентрации ренина в плазме крови. В другом исследовании комплекс сакубитрила и валсартана вызывал более выраженное снижение концентрации NT-proBNP в плазме крови и более значительное повышение концентраций мозгового натрийуретического пептида (BNP) и цГМФ в моче, чем эналаприл. В то время как BNP является субстратом неприлизина, NT-proBNP таковым не является. Поэтому NT-proBNP, в отличие от BNP, можно использовать в качестве биомаркера при мониторинге пациентов с сердечной недостаточностью, получающих комплекс сакубитрила и валсартана.

В исследовании с подробным изучением интервала QT_c у здоровых добровольцев мужского пола применение комплекса сакубитрила и валсартана однократно в дозах 400 мг и 1 200 мг не оказывало эффекта на реполяризацию сердца.

Неприлизин — один из нескольких ферментов, участвующих в метаболизме амилоида-β (Аβ) головного мозга и спинномозговой жидкости (СМЖ). На фоне применения комплекса сакубитрила и валсартана в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель у здоровых добровольцев концентрации Аβ l-38 в СМЖ увеличивалось; при этом концентрации Аβ 1–40 и 1–42 в СМЖ никак не менялось. Клиническое значение этого факта неизвестно.

В клиническом исследовании применение комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с хронической сердечной недостаточностью статистически достоверно снижало риск летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью (21,8 % в группе исследуемого препарата против 26,5 % в группе эналаприла). Абсолютное снижение риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии или госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью составляло 4,7 % (3,1 % для риска летального исхода по причине сердечно-сосудистой патологии и 2,8 % для первичной госпитализации в связи с острой сердечной недостаточностью). Относительное снижение риска по сравнению с эналаприлом составляло 20 %. Эффект отмечен на ранних этапах применения препарата и сохранялся на протяжении всего периода исследования. Развитию эффекта способствовали оба действующих компонента препарата. Частота случаев внезапной смерти, которые составляли 45 % всех летальных исходов по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 20 % по сравнению с группой эналаприла (отношение рисков (hazard ratio, HR) 0,80, р=0,0082). Частота случаев развития недостаточности сократительной функции сердца, которая являлась причиной летального исхода в 26 % случаев по причине сердечно-сосудистой патологии, в группе исследуемого препарата снизилась на 21 % по сравнению с таковым показателем в группе эналаприла (HR 0,79, р=0,0338).

Всасывание

После приёма внутрь комплекс сакубитрила и валсартана распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием метаболита LBQ657, и валсартан; концентрации названных веществ в плазме крови достигают максимума через 0,5 часа, 3 часа и 1,5 часа соответственно. Абсолютная биодоступность сакубитрила и валсартана после приёма внутрь составляет ≥60 % и 23 % соответственно.

В случае приёма комплекса сакубитрила и валсартана дважды в сутки равновесные концентрации сакубитрила, LBQ657 и валсартана достигаются через 3 дня. Статистически значимого накопления сакубитрила и валсартана в равновесном состоянии не отмечается; в то же время накопление LBQ657 превышает концентрацию при однократном применении в 1,6 раза. Применение комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приёмом пищи не оказывало клинически значимого влияния на показатели системного воздействия сакубитрила, LBQ657 и валсартана. Снижение экспозиции валсартана в случае применения комплекса сакубитрила и валсартана одновременно с приёмом пищи не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта. Применение комплекса сакубитрила и валсартана не зависит от времени приёма пищи.

Распределение

Комплекс сакубитрила и валсартана в значительной степени связан с белками плазмы крови (94–97 %). Сравнение экспозиций в плазме крови и СМЖ показывает, что LBQ657 в небольшой степени проникает через гематоэнцефалический барьер (0,28 %). Кажущийся объём распределения комплекса сакубитрила и валсартана составляет от 107,8 до 157,4 л.

Метаболизм

Сакубитрил под действием ферментов быстро превращается в метаболит LBQ657, который далее существенно не метаболизируется. Валсартан метаболизируется в незначительной степени, в виде метаболитов обнаруживается лишь около 20 % от введённой дозы. В плазме крови в незначительных концентрациях (<10 %) обнаруживался гидроксильный метаболит. Поскольку и сакубитрил, и валсартан в минимальной степени метаболизируются при участии изоферментов цитохрома CYP450, изменение их фармакокинетики в случае одновременного применения препаратов, влияющих на изоферменты CYP450, представляется маловероятным.

Выведение

После приёма внутрь 52–68 % сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и ~13 % валсартана и его метаболитов выводятся почками; 37–48 % сакубитрила (главным образом, в виде LBQ657) и 86 % валсартана и его метаболитов выводятся через кишечник.

Сакубитрил, LBQ657 и валсартан выводятся из плазмы крови со средними периодами полувыведения, составляющими приблизительно 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа соответственно.

Линейность / нелинейность

В изученном диапазоне доз комплекса сакубитрила и валсартана (50–400 мг) фармакокинетические параметры сакубитрила, LBQ657 и валсартана изменяются пропорционально дозе.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет

Экспозиции LBQ657 и валсартана у данной категории пациентов выше на 42 % и 30 % соответственно, чем у пациентов более молодого возраста. Подобные различия не связаны с клинически значимыми эффектами, поэтому корректировать дозу препарата не требуется.

Пациенты моложе 18 лет

Комплекс сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов не изучали.

Пациенты с нарушениями функции почек

Для LBQ657 наблюдалась корреляция между функцией почек и площадью под кривой «концентрация-время» (AUC), для валсартана такой корреляции не наблюдалось. У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (расчётная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) >30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела до <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 был в 2 раза выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени тяжести (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) AUC для LBQ657 увеличивалась в 2,7 раза. У пациентов с нарушениями функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести корректировать дозу препарата не требуется. Данных о применении у пациентов с нарушениями функции почек тяжёлой степени тяжести недостаточно, при применении комплекса сакубитрила и валсартана у данной категории пациентов рекомендуется соблюдать осторожность.

Данных по применению комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов, находящихся на гемодиализе, нет. Однако и LBQ657, и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови, поэтому их эффективное удаление из крови при гемодиализе маловероятно.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой и умеренной степенями тяжести экспозиция сакубитрила увеличивалась в 1,5 и 3,4 раза соответственно. Экспозиция LBQ657 — в 1,5 и 1,9 раза, а валсартана — в 1,2 и 2,1 раза (в сравнении со здоровыми добровольцами). У пациентов с нарушениями функции печени лёгкой или умеренной степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, дозу комплекса сакубитрила и валсартана корректировать не требуется. Не проводилось изучение применения комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов с нарушениями функции печени тяжёлой степени тяжести, препарат не рекомендован для данной категории пациентов.

Этническая принадлежность

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана у пациентов из разных расовых и этнических групп существенно не различается.

Пол

Фармакокинетика комплекса сакубитрила и валсартана (сакубитрил, LBQ657 и валсартан) у мужчин и женщин существенно не различается.

Хроническая сердечная недостаточность (II–IV класс по классификации NYHA) у пациентов с систолической дисфункцией с целью снижения риска сердечно-сосудистой смертности и госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

• Повышенная чувствительность к сакубитрилу или к валсартану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата.
• Одновременное применение с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), а также период 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.
• Наличие ангионевротического отёка в анамнезе на фоне предшествующей терапии ингибиторами АПФ или АРА II.
• Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом или у пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела).
• Нарушение функции печени тяжёлой степени (класс C по классификации Чайлд Пью), биллиарный цирроз и холестаз.
• Препарат не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.
• Беременность, планирование беременности и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с другими препаратами, содержащими АРА II, так как в состав препарата входит валсартан.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела), в том числе у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа (рСКФ <15 мл/мин/1,73 мм² площади поверхности тела) в связи с отсутствием данных по безопасности у пациентов данной категории, пациентов с двусторонним стенозом почечной артерии, с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой, а также у пациентов, принимающих препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении со статинами, ингибиторами ФДЭ 5-го типа.

Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов с ангионевротическим отёком в анамнезе в связи с отсутствием данных по применению у пациентов данной категории.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отёка.

Применение при беременности

Действие ингибиторов АПФ (препаратов, также оказывающих влияние на РААС) на плод, в случае их применения во II и III триместре беременности, может приводить к его повреждению и гибели. По ретроспективным данным при применении ингибиторов АПФ в I триместре беременности повышается риск рождения детей с врождёнными дефектами. Имеются сообщения о самопроизвольных абортах, олигогидрамнионе и нарушениях функции почек у новорождённых, матери которых во время беременности по неосторожности принимали валсартан.

Женщинам детородного возраста во время лечения препаратом рекомендовано использовать адекватные меры контрацепции.

Противопоказано применение препарата при беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации валсартана и сакубитрила в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли валсартан с грудным молоком у человека.

В экспериментальных исследованиях отмечено выделение сакубитрила и валсартана с молоком лактирующих животных.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание на время лечения.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии валсартана на фертильность человека.

При исследовании влияния валсартана на животных не наблюдалось эффектов воздействия на фертильность.

Внутрь, по 80 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности возможно повышение дозы до 160 мг в сутки.

Высшая суточная доза: 320 мг.

Высшая разовая доза: 160 мг.

Выявленные нежелательные явления соответствовали фармакологическим характеристикам комбинации валсартана и сакубитрила и сопутствующим заболеваниям, имеющимся у пациентов. Наиболее часто встречавшимися нежелательными явлениями были выраженное снижение артериального давления, гиперкалиемия и нарушение функции почек, вызванные коррекцией дозы препарата или прекращением терапии.

Частота побочных реакций не зависела от пола, возраста или расовой принадлежности пациентов.

Нежелательные явления перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности МеdDRА. В пределах каждого системно-органного класса нежелательныеявления распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Очень часто — гиперкалиемия; часто — гипокалиемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; нечасто — ортостатическое головокружение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго.

Нарушения со стороны сосудов

Очень часто — выраженное снижение артериального давления; часто — обморок, ортостатическая гипотензия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диарея, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — нарушение функции почек; часто — почечная недостаточность (в том числе острая почечная недостаточность).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — повышенная утомляемость, астения.

Данных о передозировке у человека недостаточно. Однократное применение комбинации валсартана и сакубитрила в дозе 1 200 мг и многократное в дозе 900 мг у здоровых добровольцев сопровождалось хорошей переносимостью.

Наиболее вероятным симптомом передозировки является выраженное снижение артериального давления, обусловленное антигипертензивным действием действующих веществ.

При случайной передозировке следует вызвать рвоту (если препарат был принят недавно) или провести промывание желудка. В случае возникновения выраженного снижения артериального давления в качестве терапии необходимо внутривенное введение 0,9 % раствора натрия хлорида, пациента следует уложить, приподняв ноги, на необходимый для терапии период времени, принять активные меры по поддержанию деятельности сердечно-сосудистой системы, включая регулярный контроль деятельности сердца и дыхательной системы, объёма циркулирующей крови и количества выделяемой мочи.

Удаление действующих веществ при проведении гемодиализа маловероятно, поскольку значительная их часть связывается с белками плазмы крови.

Противопоказанное лекарственное взаимодействие

Ингибиторы АПФ

Комбинация валсартана и сакубитрила противопоказана к применению одновременно с ингибиторами АПФ, поскольку подавление неприлизина одновременно с применением ингибитора АПФ может увеличивать риск развития ангионевротического отёка. Применение комбинации валсартана и сакубитрила возможно не раньше чем через 36 часов после отмены ингибитора АПФ. Применение ингибитора АПФ возможно не раньше чем через 36 часов после последнего приёма комбинации валсартана и сакубитрила.

Алискирен

У пациентов с сахарным диабетом и у пациентов с нарушениями функции почек (рСКФ <60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) комбинацию валсартана и сакубитрила не следует применять одновременно с алискиреном.

Нерекомендуемое лекарственное взаимодействие

АPА II

Поскольку одно из действующих веществ комбинации валсартана и сакубитрила является антагонистом рецепторов ангиотензина II, одновременное применение с другим препаратом, содержащим АРА II, не рекомендуется.

Лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (статины)

Данные исследований показывают, что сакубитрил подавляет активность переносчиков ОАТР1B1 и ОАТР1В3. Комбинация валсартана и сакубитрила может увеличивать системную экспозицию таких субстратов ОАТР1B1 и ОАТР1В3, как статины. У пациентов, получавших комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с аторвастатином, максимальная концентрация аторвастатина и его метаболитов в плазме крови увеличивалась до 2 раз, a AUC — до 1,3 раз. По этой причине комбинацию валсартана и сакубитрила одновременно со статинами следует применять с осторожностью.

Силденафил

У пациентов с выраженным повышением артериального давления, получающих комбинацию валсартана и сакубитрила (до достижения C_ss), однократное применение силденафила усиливало антигипертензивное действие по сравнению с применением комбинации валсартана и сакубитрила в монотерапии. По этой причине у пациентов, получающих комбинацию валсартана и сакубитрила, применять силденафил или другой ингибитор ФДЭ 5-го типа следует с осторожностью.

Предполагаемое лекарственное взаимодействие, которое необходимо учитывать

Калий

Одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например триамтерен и амилорид), антагонистов минералокортикоидов (например спиронолактон и эплеренон), препаратов калия или калийсодержащих заменителей поваренной соли может вызывать повышение содержания калия и концентрации креатинина в сыворотке крови. У пациентов, получающих комбинацию валсартана и сакубитрила одновременно с этими средствами, рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови.

НПВС, включая избирательные ингибиторы ЦОГ-2

Применение комбинации валсартана и сакубитрила одновременно с НПВС у пациентов в возрасте старше 65 лет, у пациентов с гиповолемией (включая пациентов, получающих диуретики) и пациентов с нарушениями функции почек может увеличивать риск ухудшения функции почек. У пациентов, получающих комбинацию валсартана и сакубитрила одновременно с НПВС, при назначении подобной схемы лечения и в случае её изменения рекомендуется контролировать функцию почек.

Препараты лития

Возможность лекарственного взаимодействия между комбинацией валсартана и сакубитрила и препаратами лития не изучали. При одновременном применении препаратов лития с ингибиторами АПФ и АРА II отмечалось обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и усиление в связи с этим токсических проявлений.

У пациентов, получающих комбинацию валсартана и сакубитрила вместе с препаратами лития, рекомендуется тщательно контролировать содержание лития в сыворотке крови. В случае дополнительного применения диуретического средства риск токсического действия лития может увеличиваться.

Белки-переносчики

Активный метаболит сакубитрила (LBQ657) и валсартан являются субстратами белков-переносчиков ОАТР1B1, ОАТР1В3 и ОАТ3; валсартан также является субстратом белка-переносчика MPR2. У пациентов, получающих комплекс валсартан + сакубитрил одновременно с ингибиторами ОАТР1B1, ОАТР1В3, ОАТ3 (например рифампицин и циклоспорин) или MPR2 (например ритонавир), может увеличиваться системная экспозиция LBQ657 или валсартана соответственно. В начале и в момент завершения совместного применения комбинации валсартана и сакубитрила и данной группы препаратов требуется соблюдать осторожность.

Отсутствие значимого лекарственного взаимодействия

В случае применения комбинации валсартана и сакубитрила сочетанно с фуросемидом, дигоксином, варфарином, гидрохлоротиазидом, амлодипином, метформином, омепразолом, карведилолом, нитроглицерином внутривенно или комбинацией левоноргестрел + этинилэстрадиол клинически значимое взаимодействие выявлено не было. Взаимодействие с атенололом, индометацином, глибенкламидом или циметидином при совместном применении с комбинацией валсартана и сакубитрила не ожидается.

Взаимодействие с изоферментами системы цитохрома P450

Имеющиеся исследования демонстрируют, что вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного изоферментами цитохрома CYP450, невелика, так как комплекс действующих веществ в незначительной степени метаболизируется при участии изоферментов CYP450. Комплекс действующих веществ комбинации валсартана и сакубитрила не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP450.

Выраженное снижение артериального давления

У пациентов, получавших комбинацию валсартана и сакубитрила, отмечались случаи клинически выраженной артериальной гипотензии. При возникновении выраженного снижения артериального давления следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы диуретиков, сопутствующих гипотензивных средств, а также об устранении причин возникновения выраженного снижения артериального давления (например гиповолемия). Если, несмотря на эти меры, выраженное снижение артериального давления сохраняется, следует уменьшить дозу или на время отменить комплекс валсартан + сакубитрил. Окончательная отмена обычно не требуется. Вероятность возникновения выраженного снижения артериального давления, как правило, выше у пациентов с гиповолемией, которая может быть вызвана терапией диуретиками, низкосолевой диетой, диареей или рвотой. Перед началом применения комплекса валсартан + сакубитрил следует провести коррекцию содержания натрия в организме и/или восполнить объём циркулирующей крови.

Нарушение функции почек

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комбинация валсартана и сакубитрила может вызывать ухудшение функции почек. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимые нарушения функции почек отмечались редко, а комбинация валсартана и сакубитрила в связи с подобными нарушениями отменяли реже (0,65 %), чем эналаприл (1,28 %). В случае клинически значимого ухудшения функции почек следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы. При применении у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек следует соблюдать осторожность.

Гиперкалиемия

Как и любой другой препарат, действующий на РААС, комбинация валсартана и сакубитрила может увеличивать риск развития гиперкалиемии. В сравнительном исследовании безопасности и эффективности (по сравнению с эналаприлом) клинически значимая гиперкалиемия отмечалась редко; комбинация валсартана и сакубитрила в связи с гиперкалиемией был отменён у 0,26 % пациентов, а эналаприл — у 0,35 % пациентов. ЛС, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови (например калийсберегающие диуретики, препараты калия), одновременно с комбинацией валсартана и сакубитрила следует применять с осторожностью. В случае возникновения клинически значимой гиперкалиемии следует рассмотреть такие меры, как снижение потребления калия с пищей или коррекция дозы сопутствующих ЛС. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови, в особенности у пациентов с такими факторами риска, как тяжёлые нарушения функции почек, сахарный диабет, гипоальдостеронизм или диета с высоким содержанием калия.

Ангионевротический отёк

На фоне применения комбинации валсартана и сакубитрила отмечались случаи развития ангионевротического отёка. При возникновении ангионевротического отёка препарат следует немедленно отменить и назначить надлежащее лечение и наблюдение за пациентом до полного и стойкого разрешения всех возникших симптомов. Повторно назначать препарат не следует. В случаях подтверждённого ангионевротического отёка, при котором отёк распространялся только на лицо и губы, данное состояние, как правило, разрешалось без вмешательства, хотя применение антигистаминных средств способствовало облегчению симптомов.

Ангионевротический отёк, сопровождающийся отёком гортани, может привести к летальному исходу. В тех случаях, когда отёк распространяется на язык, голосовые складки или гортань, что может привести к обструкции дыхательных путей, необходимо немедленно начать надлежащее лечение, например поджкожно ввести раствор эпинефрина 1:1 000 (0,3–0,5 мл) и/или принять надлежащие меры по обеспечению проходимости дыхательных путей.

У пациентов, в анамнезе которых имеется ангионевротический отёк, вызванный применением ингибитора АПФ или АРА II, комбинацию валсартана и сакубитрила применять не следует.

Пациенты негроидной расы могут быть более подвержены риску ангионевротического отёка.

Пациенты со стенозом почечной артерии

Как и другие препараты, действующие на РААС, комбинация валсартана и сакубитрила может вызывать повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий. У пациентов со стенозом почечной артерии препарат следует применять с осторожностью, регулярно контролируя функцию почек.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

• АТХ

  C09DX04

• Фармакологическая группа

  Антагонисты рецепторов ангиотензина II (AT₁-подтип) в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I50.0 Застойная сердечная недостаточность

  I50.1 Левожелудочковая недостаточность

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)