Ванзакафтор + Тезакафтор + Дейтивакафтор

Ванзакафтор + Тезакафтор + Дейтивакафтор — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Ванзакафтор и тезакафтор: корректоры CFTR, увеличивают количество зрелого белка CFTR на поверхности клетки, воздействуя на дефект процессинга и транспорта белка F508del CFTR.

Дейтивакафтор: потенцирующий фактор CFTR, облегчает открытие хлоридного канала, позволяя хлориду и натрию входить и выходить из клетки.

Абсорбция

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max):

• Ванзакафтор — 7,8 ч.
• Тезакафтор — 1,6 ч.
• Дейтивакафтор — 3,7 ч.

Максимальная плазменная концентрация (C_max):

• Ванзакафтор — 0,812 мкг/мл
• Тезакафтор — 6,77 мкг/мл
• Дейтивакафтор — 2,33 мкг/мл

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)

• Ванзакафтор — 18,6 мкг/мл
• Тезакафтор — 89,5 мкг/мл
• Дейтивакафтор — 39 мкг/мл

Влияние пищи на AUC:

• Ванзакафтор — увеличивается в 4 раза (обезжиренная пища) до 6 раз (высокожирная пища).
• Тезакафтор — клинически значимых изменений нет.
• Дейтивакафтор — увеличивается в 3 раза (обезжиренная пища) до 4 раз (высокожирная пища).

Время достижения устойчивого состояния:

• Ванзакафтор — в течение 20 дней.
• Тезакафтор — в течение 8 дней.
• Дейтивакафтор — в течение нескольких дней.

Распределение

Связь с белками плазмы

• Ванзакафтор — >99 %
• Тезакафтор — ~99 %
• Дейтивакафтор — >99 %

Объём распределения (V_d)

• Ванзакафтор — 121 л
• Тезакафтор — 73,1 л
• Дейтивакафтор — 159 л

Биотрансформация

Ванзакафтор, тезакафтор и дейтевакафтор в основном метаболизируются CYP3A4/5

Активные метаболиты

• Ванзакафтор — нет.
• Тезакафтор — M1-TEZ; эффективность аналогична исходному соединению.
• Дейтивакафтор — M1-D-IVA; ~20 % активности исходного соединения.

Элиминация

Период полувыведения (T_½)

• Ванзакафтор — 92,8 ч.
• Тезакафтор — 22,5 ч.
• Дейтивакафтор — 19,2 ч.

Клиренс (Cl)

• Ванзакафтор — 1,34 л/ч
• Тезакафтор — 1,22 л/час
• Дейтивакафтор — 7,29 л/ч

Элиминация

Фекалии

• Ванзакафтор — 91,6 %; в основном в виде метаболитов.
• Тезакафтор — 72 %; без изменений или M2-TEZ (0,79 % без изменений).
• Дейтивакафтор — данные отсутствуют.

Моча

• Ванзакафтор — 0,5 %.
• Тезакафтор — 13,7 %.
• Дейтивакафтор — данные отсутствуют.

Комбинация Ванзакафтор + Тезакафтор + Деутивакафтор показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте ≥6 лет, у которых имеется по крайней мере одна мутация F508del или другая подходящая мутация в гене регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR).

Гиперчувствительность к компонентам комбинации.

Применение в период беременности

Данные о применении комбинации Ванзакафтор + Тезакафтор + Дейтивакафтор у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных

Хотя исследования репродуктивной функции животных при одновременном применении ванзакафтора, тезакафтора и дейтевакафтора отсутствуют, были проведены отдельные исследования репродуктивной функции и развития с ванзакафтором и тезакафтором у беременных крыс и кроликов.

Дейтивакафтор — дейтерированный изотополог ивакафтора с профилем токсичности, аналогичным ивакафтору. Исследования репродуктивной функции и развития ивакафтора проводились на беременных крысах и кроликах.

Пероральное введение ванзакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало никаких неблагоприятных последствий для развития при дозах, которые вызывали материнское воздействие до ~30x воздействия при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРДЧ) у крыс и ~22 × МРДЧ у кроликов.

Пероральное введение тезакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало никаких неблагоприятных последствий для развития при дозах, которые вызывали материнское воздействие вплоть до ~3-кратного воздействия при MRHD у крыс и 0,2-кратного MRHD у кроликов (на основе суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ)

Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало никаких неблагоприятных последствий для развития при дозах, которые вызывали материнское воздействие до ~8–9x воздействия MRHD, соответственно (на основе AUC ивакафтора для крыс и кроликов)

Никаких неблагоприятных последствий для развития не наблюдалось после перорального введения ванзакафтора, тезакафтора или ивакафтора беременным крысам от органогенеза до лактации в дозах, которые вызывали материнское воздействие ~18x, 1x и 8x воздействие при MRHD соответственно.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции препарата в грудное молоко.

Ванзакафтор и тезакафтор выделяются в молоко лактирующих самок крыс.

Дейтивакафтор не был изучен, однако ивакафтор выделяется в молоко лактирующих самок крыс.

Рекомендуется рассмотреть преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую потребность матери в лекарственном препарате и любые потенциальные неблагоприятные эффекты препарата или сопутствующего заболевания матери на детей, находящихся на грудном вскармливании.

Фертильность

Данные о возможном влиянии комбинации Ванзакафтор + Тезакафтор + Дейтивакафтор на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — корректировка дозировки не требуется, внимательно следить за показателями функции печени.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней степенью тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью) — не рекомендуется, использовать только при наличии явной медицинской необходимости и если польза перевешивает риски, в случае использования внимательно следить за показателями функции печени.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — не рекомендуется.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдается.

Тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности — рекомендуется только в том случае, если потенциальная польза перевешивает возможные риски.

Перорально (внутрь).

Тройная комбинированная терапия 1 раз в сутки показана для лечения муковисцидоза у пациентов в возрасте ≥6 лет, у которых имеется по крайней мере 1 мутация F508del или другая восприимчивая мутация в гене трансмембранного регулятора проводимости ( МВТ ) муковисцидоза, восприимчивая к комбинации Ванзакафтор + Тезакафтор + Деутивакафтор.

<6 лет: безопасность и эффективность не установлены.

6–12 лет:

• Масса тела <40 кг: 1 раз в сутки ванзакафтор 4 мг/тезакафтор 20 мг/дейтивакафтор 50 мг.
• Масса тела ≥40 кг: 1 раз в сутки ванзакафтора 10 мг/тезакафтора 50 мг/дейтивакафтора 125 мг.

≥12 лет:

• Любой вес: 1 раз в сутки ванзакафтора 10 мг/тезакафтора 50 мг/дейтивакафтора 125 мг.

Принимать с жиросодержащей пищей.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — кашель 25%, назофарингит (21 %), инфекции верхних дыхательных путей (21 %), головная боль (16 %), боль в ротоглотке (14 %), грипп (11 %), усталость (11 %), сыпь (11 %).

Часто — повышение уровня АЛТ (8 %), сыпь (8 %), повышение уровня АСТ (7 %), заложенность носовых пазух (7 %), повышение КФК (7,9 %), повышение артериального давления (3,5 %).

Повышение АСТ/АЛТ

Возраст ≥12 лет:

• >3 x ВГН (6 %)
• >5 x ВГН (2,5 %)
• >8 x ВГН (1,3 %)

Возраст 6–12 лет:

• >3 x ВГН (3,8 %)
• >5 x ВГН (1,3 %)

Ванзакафтор, тезакафтор и дейтевакафтор являются субстратами CYP3A.

Тезакафтор и дейтевакафтор являются ингибиторами P-gp.

Ванзакафтор и дейтевакафтор являются ингибиторами BCRP (in vitro).

Дейтивакафтор — ингибитор CYP2C9 (in vitro).

Сильные или умеренные ингибиторы CYP3A

Изменить дозу ванзакафтора/тезакафтора/дейтивакафтора. Совместное применение с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A увеличивает системное воздействие ванзакафтора, тезакафтора и дейтевакафтора, что может увеличить риск побочных эффектов.

Сильные или умеренные индукторы CYP3A

Совместное применение с сильными или умеренными индукторами CYP3A снижает системное воздействие ванзакафтора, тезакафтора и дейтевакафтора, что может снизить эффективность препарата. Рекомендуется избегать совместного примененея.

Субстраты CYP2C9

Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении с субстратами CYP2C9. При совместном применении требуется мониторинг. Рекомендуется чаще контролировать МНО при совместном приёме с варфарином.

Субстраты P-gp и BCRP

Если иное не рекомендовано в инструкции по назначению субстратов P-gp или BCRP, следует чаще контролировать побочные реакции при совместном применении с субстратами, где минимальные изменения концентрации могут привести к серьёзным побочным реакциям.

Лекарственное поражение печени и печёночная недостаточность

Наблюдаются повышение трансаминаз.

Зарегистрированы случаи серьёзного и потенциально фатального поражения печени, вызванного лекарственными средствами, и печёночной недостаточности, приведшие к трансплантации и смерти.

Оценить показатели функции печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза, билирубин) у всех пациентов перед началом лечения, ежемесячно в течение первых 6 месяцев, каждые 3 месяца в течение следующих 12 месяцев, затем не реже 1 раза в год.

Прервать приём препарата при значительном повышении показателей функции печени или признаках или симптомах поражения печени. Тщательно контролировать клинические и лабораторные показатели до исчезновения отклонений.

Возобновить лечение, если отклонения исчезнут и только если ожидается, что польза перевесит риск.

Не применять при тяжёлой печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Не рекомендуется при умеренной печёночной недостаточности (класс B по шкале Чайлд-Пью).

• АТХ

  R07AX33

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)