Варфарин

Варфарин — антикоагулянт непрямого действия. Подавляет в печени синтез витамин K-зависимых факторов свёртывания крови (II, VII, IX и X) и белков C и S в печени. Оптимальное противосвёртывающее действие наблюдается на 3–5 день от начала применения с развитием максимального эффекта на 5–7-й день от начала применения. После прекращения приёма препарата восстановление активности витамин K-зависимых факторов свёртывания крови происходит в течении 4–5 дней.

После приёма внутрь варфарин быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Он также абсорбируется через кожу.

Связывание с белками плазмы высокое. Проникает через плаценту. В незначительных количествах выделяется с грудным молоком.

Активное вещество варфарин представляет собой рацемическую смесь изомеров, которые метаболизируются в печени. S-изомер является более активным и быстрее метаболизируется, чем R-изомер. Метаболизм происходит при участии изоферментов системы цитохрома P450 — 2C9, 2C19, 2C8, 2C18, 1A2 и 3A4, 2C9.

Период полувыведения в среднем составляет 40 часов, в терминальной фазе — приблизительно 1 неделя. Клиренс R-изомера обычно составляет половину от клиренса S-изомера, при близких значениях объём распределения, период полувыведения R-изомера (37–89 часов) больше, чем у S-изомера (21–43 часа).

Исследования с радиоактивной меткой показали, что после однократного приёма внутрь около 92 % варфарина выводится с мочой в виде метаболитов и только небольшое количество — в неизменённом виде.

Лечение и профилактика тромбоза и эмболии кровеносных сосудов:

• острый венозный тромбоз и эмболия лёгочной артерии;
• послеоперационный тромбоз;
• повторный инфаркт миокарда;
• в качестве дополнительного средства при проведении хирургического или медикаментозного (тромболитического) лечения тромбоза, а также при электрической кардиоверсии мерцательной аритмии;
• рецидивирующий венозный тромбоз;
• повторная эмболия лёгочной артерии;
• протезирование клапанов сердца и сосудов (возможна комбинация с ацетилсалициловой кислотой);
• тромбоз периферических, коронарных и мозговых артерий;
• вторичная профилактика тромбоза и тромбоэмболии после инфаркта миокарда и при мерцании предсердий.

Заболевания и состояния с высоким риском развития кровотечений, патологические изменения крови. Недавние черепно-мозговые операции, офтальмологические операции, хирургические вмешательства по поводу травмы с обширным операционным полем. Тенденция к кровотечению при язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, при заболеваниях мочеполовой системы, дыхательной системы; цереброваскулярные геморрагии; аневризмы; перикардит, экссудативный перикардит, бактериальный эндокардит. Тяжёлые заболевания печени или почек, тяжёлая артериальная гипертензия, острый ДВС-синдром.

Угрожающий аборт, беременность.

Неадекватные лабораторные условия наблюдения за больным, отсутствие наблюдения за больными старческого возраста, алкоголизм, психозы, неорганизованность пациента.

Спинальная пункция и другие диагностические процедуры с потенциальной угрозой неконтролируемого кровотечения. Обширная региональная анестезия, проведение блокады. Злокачественная артериальная гипертензия.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях:

• инфекционные заболеваниях (в том числе спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками);
• при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение;
• хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью
• постоянные катетеры;
• тяжёлая и умеренная артериальная гипертензия;
• известный или ожидаемый дефицит протеина C;
• истинная полицитемия, васкулиты, тяжёлый диабет;
• умеренные и тяжёлые аллергические реакции, анафилактические реакции.

Применение при беременности

Исследования на животных выявили признаки тератогенности варфарина.

Варфарин легко проникает через плацентарный барьер и может вызывать геморрагические нарушения у плода, а также аномалии развития костей.

В человеческой беременности применение варфарина в I триместре (около 5 % получавших препарат беременных женщин) вызывало у плода развитие врождённых пороков (эмбриопатия и фетотоксичность). Сообщалось о умственной отсталости, слепоте, шизенцефалии, микроцефалии, гидроцефалии у новорождённых и других неблагоприятных результатах беременности после применения варфарина во II и III триместрах. Развитие кровотечения плода, повышенный риск спонтанного аборта и смертности плода также описаны при применении этого препарата во время беременности.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения и степени влияния варфарина в период грудного вскармливания не проведено.

Варфарин выделяется с грудным молоком в неактивной форме.

У грудных детей, матери которых в период грудного вскармливания получали варфарин, не обнаружено изменений протромбинового времени.

Действие варфарина у недоношенных новорождённых не изучено.

На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, 1 раз в день, желательно в одно и то же время суток. Режим дозирования и продолжительность лечения устанавливаются врачом индивидуально в зависимости от показаний, параметров свёртывания крови и реакции больного на лечение. Без разрешения врача нельзя самовольно изменять дозу или прекращать лечение препаратом.

Начальная доза — 2,5–5 мг в день в первые 2 дня, затем её постепенно регулируют в соответствии с индивидуальной реакцией свёртывания крови пациента (МНО). После достижения желаемого уровня МНО (2,0–3,0, а в отдельных случаях 3,0–4,5) назначают поддерживающую дозу.

Пожилым, ослабленным или относящимся к группе риска пациентам назначают более низкие начальные дозы и соблюдают осторожность при их повышении. Детям препарат обычно не назначают.

В начале лечения лабораторный контроль за МНО осуществляют каждый день, в течение последующих 3–4 недель контроль осуществляют 1–2 раза в неделю, позже — каждые 1–4 недели. Более частый дополнительный контроль необходим в тех случаях, когда меняется состояние здоровья пациента, перед плановой операцией или другой процедурой, а также когда назначают или отменяют какой-либо другой медикамент.

Со стороны свёртывающей системы крови

Кровотечения, гематомы, анемия; редко — некрозы кожи и других тканей вследствие локальных тромбозов.

Дерматологические реакции

Дерматит, буллезная сыпь, алопеция.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, диарея, боли в животе, гепатит, холестаз, желтуха, повышение активности печёночных ферментов.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Пурпурное окрашивание пальцев стопы, васкулиты, ощущение холода, озноб, парестезии.

Со стороны центральной нервной системы

Усталость, летаргия, астения, головная боль, головокружение, нарушения вкуса.

Со стороны дыхательной системы

Редко — трахеальная или трахео-бронхиальная кальцификация при длительной терапии (клиническое значение не установлено).

Аллергические реакции

Кожная сыпь, отёк, лихорадка, крапивница, кожный зуд.

Симптомы хронической интоксикации варфарином

Кровотечение из дёсен, носовое кровотечение, чрезмерное менструальное кровотечение, сильное или длительное кровотечение при мелких поверхностных повреждениях, кровоизлияния в кожу, наличие крови в моче и кале и другое.

Лечение передозировки варфарином

При незначительных кровотечениях необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить лечение на короткий срок. В случае развития тяжёлого кровотечения — переливание концентратов факторов протромбинового комплекса, или свежезамороженной плазмы, или цельной крови.

При одновременном применении с антикоагулянтами и препаратами с антиагрегантной активностью повышается риск развития кровотечений.

При сочетании с антихолинергическими средствами возможны нарушения памяти и внимания у пациентов пожилого возраста.

При одновременном применении с ингибиторами микросомальных ферментов печени усиливается антикоагулянтное действие варфарина и повышается риск развития кровотечений.

При сочетании с гипогликемическими средствами производными сульфонилмочевины возможно усиление их гипогликемического эффекта.

При одновременном применении антикоагулянтное действие варфарина уменьшают: индукторы микросомальных ферментов печени (в том числе барбитураты, фенитоин, карбамазепин), глутетимид, гризеофульвин, диклоксациллин, коэнзим Q₁₀, миансерин, парацетамол, ретиноиды, рифампицин, сукральфат, феназон, колестирамин, глутетимид, витамин K, ацитретин, диуретики (спиронолактон и хлорталидон), аминоглютетимид, меркаптопурин, митотан, цизаприд, препараты женьшеня, глюкагон.

Возможно усиление антикоагулянтного действия варфарина и повышение риска развития кровотечений при одновременном применении с гепарином, нестероидными противовоспалительными средствами (в том числе с ацетилсалициловой кислотой), производными пиразолона (в том числе с фенилбутазоном, сульфинпиразоном), трамадолом, декстропропоксифеном, комбинацией парацетамола и кодеина, антиаритмическими средствами (в том числе с амиодароном, хинидином, пропафеноном, морацизином), противомикробными и противогрибковыми средствами (в том числе с хлорамфениколом, метронидазолом, цефамандолом, цефметазолом, цефоперазоном, цефазолином, эритромицином, азитромицином, рокситромицином, кларитромицином, ко-тримоксазолом, миконазолом, кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом, налидиксовой кислотой, ципрофлоксацином, норфлоксацином, офлоксацином, аминосалициловой кислотой, бензилпенициллином, доксициклином, изониазидом, неомицином, тетрациклинами, азтреонамом), глибенкламидом, вальпроевой кислотой, хинином, прогуанилом, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом, с комбинациями этопозида и виндезина или карбоплатина, ифосфамида с месной, тамоксифеном, флутамидом, интерфероном альфа (при хроническом гепатите C), интерфероном бета, саквинавиром, клофибратом, ципрофибратом, фенофибратом, гемфиброзилом, циметидином, ловастатином, флувастатином, симвастатином, пирацетамом, даназолом, трамадолом.

При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, дизопирамидом, фелбаматом, тербинафином, аллопуринолом, дипиридамолом, хлоралгидратом, ранитидином, аскорбиновой кислотой, токоферолом данные о лекарственном взаимодействии неоднозначны.

У больных с хроническим алкоголизмом, принимающих дисульфирам наблюдалось усиление эффектов варфарина.

При одновременном применении с колестирамином снижается абсорбция и биодоступность варфарина.

При сочетании с тиклопидином описаны случаи повреждения печени. Антикоагулянтное действие варфарина не меняется.

При одновременном применении с феназоном концентрация варфарина в плазме крови уменьшается.

При сочетании с фенитоином сообщается о начальном повышении антикоагулянтной активности с последующим её снижением.

При одновременном применении с флуоксетином, тразодоном, витамином E имеются сообщения об усилении действия варфарина.

При одновременном применении с циклоспорином наблюдается взаимное уменьшение эффектов.

При сочетании с эноксацином уменьшается клиренс R-изомера, но не S-изомера, при этом протромбиновое время не увеличивается.

При одновременном применении с этакриновой кислотой возможно усиление диуретического эффекта, гипокалиемии, так как в результате конкуренции за связывание с белками плазмы концентрация свободной (активной) этакриновой кислоты повышается.

При регулярном употреблении алкоголя возможно уменьшение эффектов варфарина, по-видимому, за счёт индукции ферментов печени. Однако при повреждении печени эффекты варфарина могут усиливаться.

При случайном приёме большого количества алкоголя возможно усиление действия варфарина.

Риск развития кровотечений повышается при интенсивной и длительной антикоагулянтной терапии.

В период лечения следует контролировать дозы и периодически определять протромбиновое время или другие параметры коагуляции.

При применении варфарина одновременно с другими препаратами следует учитывать высокую вероятность лекарственного взаимодействия.

Антикоагулянтная терапия варфарином может повышать риск эмболии частицами атеросклеротических бляшек.

С особой осторожностью и после тщательного анализа соотношения риска и пользы следует применять варфарин в следующих случаях: инфекционные заболеваниях (в том числе спру) или дисбактериоз (вследствие терапии антибиотиками); при травме, которая может вызвать внутреннее кровотечение; хирургическое вмешательство или травма с обширной кровоточащей поверхностью; постоянные катетеры; тяжёлая и умеренная артериальная гипертензия; известный или ожидаемый дефицит протеина C; истинная полицитемия, васкулиты, тяжёлый диабет; умеренные и тяжёлые аллергические реакции, анафилактические реакции.

У пациентов с застойной сердечной недостаточностью требуется более частый лабораторный мониторинг и коррекция доз варфарина.

Не рекомендуется одновременное применение варфарина с урокиназой и со стрептокиназой.

При применении варфарина особое наблюдение требуется пациентам пожилого возраста, лицам с умственными нарушениями.

Полагают, что почечный клиренс незначительно влияет на интенсивность действия варфарина.

При нарушениях функции печени возможно потенцирование эффектов варфарина вследствие нарушения синтеза факторов свёртывания и уменьшение метаболизма варфарина.

Безопасность и эффективность варфарина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.

Данные о неблагоприятном влиянии варфарина на способность управлять транспортными средствами и обслуживать другие механизмы отсутствуют.

• АТХ

  B01AA03

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I26 Лёгочная эмболия

  I63 Инфаркт мозга

  I74 Эмболия и тромбоз артерий

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)