Верапамил + Трандолаприл

Комбинированный гипотензивный препарат. Суммирующий эффект обусловлен сочетанием компонентов: блокатор кальциевых каналов (Верапамил) и ингибитор ангиотензинпревращающих ферментов (трандолаприл).

Верапамил

Верапамил ингибирует ток ионов кальция через «медленные» кальциевые каналы мембран гладкомышечных клеток сосудов, проводящих и сократительных кардиомиоцитов. Верапамил вызывает снижение артериального давления как в покое, так и при физической нагрузке за счёт расширения периферических артериол. В результате снижения общего периферического сопротивления сосудов (постнагрузки) уменьшается потребность миокарда в кислороде и потребление энергии. Верапамил снижает сократимость миокарда. Отрицательный инотропный эффект препарата может компенсироваться уменьшением общего периферического сопротивления сосудов. Сердечный индекс не снижается, за исключением пациентов с дисфункцией левого желудочка.

Верапамил не влияет на симпатическую регуляцию сердечной деятельности, так как не блокирует бета-адренорецепторы. Бронхиальная астма и бронхоспастические состояния не являются противопоказанием к назначению верапамила.

Трандолаприл

Трандолаприл подавляет активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы плазмы крови. Ренин — это фермент, который синтезируется почками и поступает в кровоток, где вызывает превращение ангиотензиногена в ангиотензин I (малоактивный декапептид). Последний превращается под действием АПФ (пептидилдипептидазы) в ангиотензин II — мощный вазоконстриктор, вызывающий сужение артерий и повышение артериального давления, а также стимулирующий секрецию альдостерона надпочечниками.

Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое сопровождается уменьшением вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Хотя выработка альдостерона уменьшается незначительно, тем не менее, может наблюдаться небольшое повышение содержания калия в сыворотке крови в сочетании с потерей натрия и воды.

Снижение концентрации ангиотензина II по механизму обратной связи приводит к повышению активности ренина в плазме крови. Другой функцией АПФ является разрушение кининов (брадикинина), обладающих мощным сосудорасширяющим действием, до неактивных метаболитов. В связи с этим подавление АПФ приводит к повышению циркулирующих и тканевых концентраций калликреин-кининовой системы, что способствует расширению сосудов за счёт активации системы простагландинов. Этот механизм, возможно, частично определяет антигипертензивное действие ингибиторов АПФ и является причиной развития некоторых побочных эффектов.

У пациентов с артериальной гипертензией применение ингибиторов АПФ приводит к сопоставимому снижению артериального давления в положении «лёжа» и «стоя» без компенсаторного увеличения частоты сердечных сокращений. Общее периферическое сосудистое сопротивление снижается, сердечный выброс не меняется или увеличивается, почечный кровоток увеличивается, а скорость клубочковой фильтрации обычно не меняется. Резкое прекращение терапии не сопровождалось быстрым повышением артериального давления. Антигипертензивное действие трандолаприла проявляется через 1 час после приёма внутрь и сохраняется в течение, по крайней мере, 24 часов. В некоторых случаях оптимального контроля артериального давления удаётся добиться только через несколько недель после начала лечения. При длительной терапии антигипертензивное действие сохраняется. Трандолаприл не ухудшает суточный профиль артериального давления.

Сведений о фармакокинетическом взаимодействии верапамила и трандолаприла или трандолаприлата нет, поэтому фармакокинетика этих двух средств при совместном применении не отличается от таковой при их назначении по отдельности.

Верапамил

Верапамил представляет собой рацемическую смесь, состоящую из одинакового количества R-энантиомера и S-энантиомера. Верапамил активно метаболизируется. Одним из 12 метаболитов, обнаруженных в моче, является норверапамил, фармакологическая активность которого составляет 10–20 % от таковой верапамила; его доля составляет 6 % от выводимого препарата. Равновесные концентрации норверапамила и верапамила — сходные. Равновесная концентрация при длительном применении 1 раз в сутки достигается через 3–4 дня.

Всасывание

Более 90 % принятой внутрь дозы верапамила быстро всасывается в тонком кишечнике. Биодоступность составляет всего 22 % из-за выраженного эффекта «первичного прохождения» через печень. При повторном применении средняя биодоступность может возрастать до 30 %. Время достижения максимальной концентрации составляет 4–15 часов. Максимальная плазменная концентрация норверапамила достигается примерно через 5–15 часов после приёма препарата. Приём пищи не оказывает влияния на биодоступность препарата.

Распределение

Верапамил хорошо распределяется в тканях организма, объём распределения варьирует в пределах 1,8–6,8 л/кг у здоровых добровольцев. Связь с белками плазмы крови около 90 %.

Метаболизм

Верапамил активно метаболизируется. in vitro метаболические исследования показали, что верапамил метаболизируется изоферментами CYP3A4, CYPIA2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома P450. У здоровых добровольцев после приёма верапамила внутрь происходил активный метаболизм в печени, при этом были обнаружены 12 метаболитов, большинство из которых — в следовых количествах. Основные метаболиты были идентифицированы как формы N- и О-деалкилированных производных верапамила. Из этих метаболитов только норверапамил оказывает какое-либо существенное фармакологическое влияние (примерно 20 % от исходного компонента), что было выявлено в ходе исследования на собаках.

Выведение

Средний период полувыведения при повторном приёме составляет 8 часов. Примерно 50 % принятого препарата выводится через почки в течение 24 часов, 70 % — в течение 5 дней. До 16 % принятого препарата выводится через кишечник. Примерно 3–4 % препарата выводится через почки в неизменённом виде. Общий клиренс верапамила примерно такой же, как и печёночный кровоток, т.е. примерно 1 л/ч/кг (в диапазоне: 0,7–1,3 л/ч/кг).

Особые группы пациентов

Дети

Имеющиеся данные о фармакокинетических свойствах препарата у детей ограничены. После внутривенного введения средний период полувыведения верапамила составляет 9,17 часа, а средний клиренс составляет 30 л в час, в то время как он составляет примерно 70 л в час у взрослого человека весом 70 кг. Равновесная концентрация в плазме крови немного ниже у детей после приёма препарата внутрь по сравнению с взрослыми.

Пожилые пациенты

Возраст может повлиять на фармакокинетические свойства верапамила при его приёме пациентами с артериальной гипертензией. Период полувыведения может быть увеличен у пожилых пациентов. Не было выявлено взаимосвязи между антигипертензивным действием верапамила и возрастом.

Почечная недостаточность

Нарушение функции почек не оказывает влияния на фармакокинетические свойства верапамила, что было выявлено в ходе сравнительных исследований с участием пациентов с последней стадией почечной недостаточности и пациентов с нормальной функцией почек. Верапамил и норверапамил не выводятся в значительных количествах с помощью гемодиализа.

Печёночная недостаточность

Биодоступность и период полувыведения верапамила увеличиваются у пациентов с циррозом печени. Однако кинетические характеристики верапамила остаются неизменными у пациентов с компенсированной дисфункцией печени.

Трандолаприл

Трандолаприл является пролекарством и гидролизуется до активного диацидного метаболита трандолаприлата.

Всасывание

Трандолаприл быстро всасывается после приёма внутрь. Время достижения максимальной концентрации трандолаприла в плазме крови — около 1 часа. Абсолютная биодоступность трандолаприла — около 10 %.

Среднее время достижения максимальной концентрации трандолаприлата в плазме крови составляет 3–8 часов. Абсолютная биодоступность трандолаприлата при приёме трандолаприла составляет около 13 %. Максимальная концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» не зависят от времени приёма пищи.

Распределение

Связь трандолаприла с белками плазмы крови — около 80 % и не зависит от концентрации. Объём распределения трандолаприла составляет около 18 л. Связь с белками крови зависит от концентрации и варьирует от 65 % (при концентрации 1 000 нг/мл) до 94 % (при концентрации 0,1 нг/мл), что указывает на лучшее качество связывания при увеличении концентрации.

Метаболизм

В плазме крови трандолаприл подвергается гидролизу ферментами до образования активного диацидного метаболита трандолаприлата.

Выведение

Период полувыведения — менее 1 часа. При многократном приёме трандолаприла равновесная концентрация трандолаприлата достигается примерно через 4 дня как у здоровых добровольцев, так и у молодых или пожилых пациентов с артериальной гипертензией. В равновесном состоянии эффективный период полувыведения трандолаприлата вместе с небольшой фракцией принятого препарата варьирует между 15 часами и 23 часами, что, вероятно, отражает связывание с плазменным и тканевым АПФ. После приёма меченого трандолаприла внутрь 33 % препарата выводилось почками и 66 % через кишечник. Около 9–14 % дозы трандолаприла выводится в виде трандолаприлата почками. В незначительном количестве выводится в неизменённом виде через почки (менее 0,5 %). Общий плазменный клиренс трандолаприла и трандолаприлата после внутривенного применения примерно 2 мг препарата составляет приблизительно 52 л в час и 7 л в час соответственно. Почечный клиренс трандолаприлата варьирует от 0,15 до 4 л в час в зависимости от дозы.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика трандолаприла не изучалась у детей до 18 лет.

Пожилые пациенты и различия по половому признаку

Фармакокинетические свойства трандолаприла были изучены у пожилых пациентов (старше 65 лет) и пациентов обоих полов. Концентрация трандолаприла в плазме крови увеличивается у пожилых пациентов с артериальной гипертензией. Однако плазменная концентрация трандолаприлата и его АПФ-ингибирующая активность у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста и молодых пациентов одинаковые. Фармакокинетика трандолаприла и трандолаприлата, а также АПФ-ингибирующая активность у пожилых пациентов обоих полов одинаковые.

Расовая принадлежность

Фармакокинетика у представителей разных рас не изучалась.

Почечная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов, находящихся на гемодиализе и с клиренсом креатинина (КК) менее 30 мл/мин, плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата примерно в 2 раза выше, а почечный клиренс снижен приблизительно на 85 %. Пациентам с почечной недостаточностью рекомендована коррекция дозы препарата.

Печёночная недостаточность

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с алкогольным циррозом печени лёгкой и умеренной степени тяжести плазменная концентрация трандолаприла и трандолаприлата увеличивается в 9 раз и в 2 раза соответственно, но АПФ-ингибирующая активность не изменяется. Пациентам с печёночной недостаточностью может потребоваться назначение меньших доз препарата.

Артериальная гипертензия (пациентам, у которых артериальное давление не контролируется с помощью трандолаприла и верапамила в монотерапии или пациентам, которым показана комбинированная терапия трандолаприлом и верапамилом в тех же дозировках).

• Повышенная чувствительность к одному из компонентов комбинации;
• ангионевротический отёк в анамнезе, связанный с приёмом ингибиторов АПФ;
• наследственный и идиопатический ангионевротический отёк;
• кардиогенный шок;
• AV-блокада II или III степени (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• синдром слабости синусного узла (за исключением пациентов с искусственным водителем ритма);
• сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса <35 % и/или давлением заклинивания лёгочной артерии >20 мм рт.ст.;
• фибрилляция/трепетание предсердий при наличии дополнительных проводящих путей (в том числе у пациентов с WPW-синдромом, синдромом Лауна-Ганонга-Левина, так как данные пациенты подвержены риску развития желудочковой тахиаритмии, в том числе фибрилляции желудочков в случае приёма верапамила);
• аортальный стеноз или обструкция выносящего тракта левого желудочка;
• одновременное применение с β-адреноблокаторами (внутривенно) (за исключением пациентов, проходящих лечение в отделении интенсивной терапии);
• одновременное применение с ивабрадином;
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая проведение гемодиализа;
• цирроз печени с асцитом;
• одновременное применение с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Гиперкалиемия;
• при системных заболеваниях соединительной ткани (в том числе системная красная волчанка, склеродермия), особенно на фоне лечения кортикостероидами и антиметаболитами — риск развития агранулоцитоза и нейтропении;
• угнетение костномозгового кроветворения; острый инфаркт миокарда;
• атриовентрикулярная блокада I степени;
• брадикардия;
• асистолия;
• симптоматическая артериальная гипотензия;
• состояния, сопровождающиеся снижением объёма циркулирующей крови (в том числе диарея, рвота);
• двусторонний стеноз почечных артерий;
• стеноз артерии единственной почки (например, после трансплантации почки);
• применение у представителей негроидной расы;
• нарушения функции печени;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия;
• заболевания, сопровождающиеся нарушением нервно- мышечной передачи (миастения gravis, синдром Ламберта-Итона, мышечная дистрофия Дюшена);
• у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
• перед процедурой афереза липопротеинов низкой плотности, одновременное проведение десенсибилизирующей терапии аллергенами (например, ядом перепончатокрылых) — риск развития анафилактоидных реакций (в некоторых случаях — жизнеугрожающих);
• хирургическое вмешательство (общая анестезия) — риск развития чрезмерного снижения артериального давления;
• гемодиализ с применением высокопроточных полиакрилнитриловых мембран — риск развития анафилактоидных реакций;
• сердечная недостаточность с фракцией выброса более 35 %; одновременное применение с дигоксином.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения комбинации верапамила и трандолаприла у беременных женщин не проведено.

Применение препарата во время беременности противопоказано.

Имеются отдельные наблюдения о развитии гипоплазии лёгких у новорождённых, задержки внутриутробного развития плода, открытого артериального протока и гипоплазии костей черепа после применения ингибиторов АПФ во время беременности.

Сведений о тератогенных или эмбрио/фетотоксичных эффектах ингибиторов АПФ в I триместре беременности нет, однако полностью исключить такую возможность нельзя.

Если беременность наступает в процессе приёма ингибитора АПФ, его необходимо немедленно отменить и назначить гипотензивную терапию, разрешённую к применению во время беременности.

Известно, что при применении ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности возможно фетотоксическое действие препаратов на плод (нарушение функции почек, маловодие, замедление оссификации костей черепа) и токсическое воздействие на новорождённого (почечная недостаточность, артериальная гипотензия, гиперкалиемия).

В случае применения трандолаприла, начиная со II триместра беременности, рекомендована ультразвуковая оценка функции ночек плода и состояния костей черепа. Новорождённые, чьи матери во время беременности принимали ингибиторы АПФ, должны находиться под наблюдением врача для исключения артериальной гипотензии.

Верапамил проникает через плацентарный барьер. Верапамил может угнетать сокращения матки при применении в конце беременности. Кроме того, основываясь на фармакологических свойствах, нельзя исключить возможность развития брадикардии и артериальной гипотензии плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения и степени влияния комбинации верапамила и трандолаприла в период грудного вскармливания не проведено.

Следует отдавать предпочтение препаратам с изученным профилем безопасности для данной группы пациентов, особенно при кормлении новорождённых и недоношенных детей.

Верапамил выделяется в материнское молоко. Данные о применении трандолаприла в период грудного вскармливания отсутствуют.

На время лечения рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Пациенткам, планирующим беременность, следует назначить гипотензивные средства, для которых безопасность применения во время беременности была доказана, за исключением тех случаев, когда применение ингибиторов АПФ необходимо.

По 1 капсуле (трандолаприла 2 мг + верапамила 180 мг) 1 раз в сутки. Препарат следует принимать внутрь, предпочтительно утром после еды. Капсулу проглатывают целиком, запивая водой.

Ниже приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы во время клинических исследований и при пострегистрационном применении комбинации верапамила и трандолаприла.

В соответствии с классификацией ВОЗ все реакции распределены по системам органов и частоте развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основании доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — простой герпес; очень редко — бронхит; частота неизвестна — инфекция верхних дыхательных путей, фарингит, синусит, ринит, глоссит, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко — панцитопения, лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна — агранулоцитоз, снижение гемоглобина, снижение гематокрита, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Нечасто — гиперлипидемия; редко — анорексия; частота неизвестна — повышение аппетита, гиперкалиемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперурикемия, подагра, ферментопатия.

Нарушения психики

Очень редко — депрессия, повышенная возбудимость, тревога, агрессивность; частота неизвестна — нарушения сна, галлюцинации, снижение либидо, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение; нечасто — тремор, сонливость; редко — обморок; очень редко — кровоизлияние в мозг, потеря сознания, бессонница, нарушение равновесия, гиперестезия, парестезия, дисгевзия; частота неизвестна — транзиторная ишемическая атака, преходящее нарушение мозгового кровообращения, миоклонус, мигрень, экстрапирамидное расстройство, паралич (тетрапарез).

Со стороны органа зрения

Очень редко — нарушение зрения, пелена перед глазами; частота неизвестна — блефарит, отёк конъюнктивы, расстройство зрения.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — головокружение; частота неизвестна — шум в ушах.

Со стороны сердца

Часто — AV-блокада I степени; нечасто — ощущение сердцебиения; очень редко — стенокардия, брадикардия, тахикардия, фибрилляция предсердий, сердечная недостаточность, остановка сердца; частота неизвестна — инфаркт миокарда, AV-блокада II, III степени, синусовая брадикардия, остановка деятельности синусного узла («синус-арест»), асистолия, аритмия, желудочковая тахикардия, ишемия миокарда, патологические изменения на ЭКГ.

Со стороны сосудов

Часто — выраженное снижение артериального давления, ортостатическая гипотензия, шок, гиперемия кожных покровов, приливы крови к коже лица; очень редко — лабильность артериального давления; частота неизвестна — артериальная гипертензия, ангиопатия, заболевание периферических сосудов, варикозное расширение вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель; очень редко — бронхиальная астма, одышка, заложенность носа; частота неизвестна — бронхоспазм, воспаление слизистой оболочки верхних дыхательных путей, заложенность верхних дыхательных путей, продуктивный кашель, фарингит, боль в ротоглотке, носовое кровотечение, расстройство деятельности органов дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — запор; нечасто — тошнота, диарея, боль в животе, другие нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта; очень редко — рвота, сухость в горле, сухость слизистой оболочки полости рта, панкреатит; частота неизвестна — дискомфорт в животе, диспепсия, гастрит, метеоризм, гиперплазия дёсен, кровавая рвота, кишечная непроходимость, интестинальный ангионевротический отёк.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — отклонения от нормы функциональных проб печени; редко — гипербилирубинемия; очень редко — гепатит, желтуха, холестаз; частота неизвестна — холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — сыпь, кожный зуд, отёк лица, повышенное потоотделение; редко — алопеция, заболевания кожи; очень редко — ангионевротический отёк, экссудативная эритема, псориаз, дерматит, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, пурпура, экзема, акне, сухость кожи.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко — артралгия, миалгия, мышечная слабость; частота неизвестна — боль в спине, конечностях, костях, остеоартрит, мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — полиурия; редко — азотемия; очень редко — острая почечная недостаточность; частота неизвестна — поллакиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы

Очень редко — эректильная дисфункция, гинекомастия; частота неизвестна — галакторея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — боль в груди; очень редко — отёки, периферические отёки, астения, слабость; частота неизвестна — лихорадка, ухудшение самочувствия, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень редко — повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, липазы, повышение содержания калия в крови, концентрации Ig, активности гамма-глутамилтрансферазы; частота неизвестна — повышение концентрации креатинина, мочевины, пролактина.

В клинических исследованиях максимальная доза трандолаприла составила 16 мг. При этом не было отмечено признаков его непереносимости.

Симптомы

Обусловленные верапамилом

Выраженное снижение артериального давления, AV-блокада, брадикардия и асистолия и отрицательный инотропный эффект.

Зарегистрированы случаи смерти от передозировки.

Обусловленные трандолаприлом

Выраженное снижение артериального давления, шок, ступор, брадикардия, водно-электролитные нарушения, почечная недостаточность, гипервентиляция, тахикардия, учащённое сердцебиение, головокружение, тревога и кашель.

Лечение

В случае передозировки верапамила показано промывание желудка и кишечника. Дальнейшее всасывание верапамила, находящегося в желудочно-кишечном тракте, необходимо предотвратить с помощью промывания желудка, назначения сорбента (активированный уголь) и слабительного средства.

Помимо общих мер (поддержание адекватного объёма циркулирующей крови с помощью переливания плазмы и плазмозаменителей), направленных на лечение выраженного снижения артериального давления (например шок), также можно проводить инотропную поддержку с помощью допамина, добутамина или изопреналина.

Лечение передозировки верапамила включает в себя парентеральное введение препаратов кальция, применение бета-адреномиметиков и промывание желудка. Учитывая замедленное всасывание верапамила в пролонгированных формах, пациентов наблюдают до 48 часов; в этот период может потребоваться госпитализация.

Верапамил не удаляется при гемодиализе.

В случае передозировки трандолаприла рекомендуется внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. При выраженном снижении артериального давления пациента следует перевести в положение Тренделенбурга. При возможности можно также внутривенно ввести катехоламины. Если приём трандолаприла произошёл недавно, следует предпринять меры, направленные на его удаление из организма (например вызвать рвоту, провести промывание желудка, назначить сорбенты и натрия сульфат). Не установлено, может ли трандолаприл (или его активный метаболит трандолаприлат) выводиться при гемодиализе.

При развитии брадикардии, устойчивой к лечению, показано применение кардиостимулятора. Следует часто контролировать основные показатели жизненно важных функций и содержание электролитов и креатинина в сыворотке крови.

Взаимодействия, обусловленные верапамилом

Исследования in vitro свидетельствуют о том, что верапамил метаболизируется под действием изоферментов CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C18 цитохрома P450.

Верапамил является ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-gp. Клинически значимое взаимодействие было отмечено при одновременном применении с ингибиторами изофермента CYP3A4, при этом наблюдалось повышение концентрации верапамила в плазме крови, в то время как индукторы изофермента CYP3A4 снижали концентрацию верапамила в плазме крови. Соответственно, при одновременном применении подобных средств следует учитывать возможность данного взаимодействия.

Альфа-адреноблокаторы (дополнительное антигипертензивное действие)

• при одновременном применении верапамила увеличивается максимальная концентрация (примерно на 40 %) празозина, верапамил не влияет на период полувыведения празозина;
• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 24 %) и максимальная концентрация (примерно на 25 %) теразозина.

Антиаритмические препараты

• верапамил оказывает минимальное действие на плазменный клиренс флекаинида (≤10 %), флекаинид не влияет на плазменный клиренс верапамила;
• при одновременном применении верапамила снижается пероральный плазменный клиренс хинидина (примерно на 35 %) — усиление антигипертензивного действия; может наблюдаться отёк лёгких у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией.

Бронходилатирующие средства

При одновременном применении верапамила уменьшается пероральный и системный клиренс теофиллина примерно на 20 % (у курящих пациентов примерно на 11 %).

Противосудорожные/противоэпилептические препараты

• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC карбамазепина примерно на 46 % у пациентов с резистентной парциальной эпилепсией — увеличение концентрации карбамазепина может вызвать развитие побочных эффектов карбамазепина, таких как диплопия, головная боль, атаксия или головокружение;
• при одновременном применении фенитоина уменьшается концентрация верапамила в плазме крови.

Антидепрессанты

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC имипрамина примерно на 15 %, верапамил не влияет на концентрацию активного метаболита имипрамина — дезипрамина.

Пероральные гипогликемические средства

При одновременном применении верапамила увеличивается максимальная концентрация (примерно на 28 %) и AUC (примерно на 26 %) глибенкламида.

Противоподагрические препараты

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC колхицина примерно в 2 раза и максимальная концентрация примерно в 1,3 раза — требуется уменьшение дозы колхицина.

Антимикробные препараты

• при одновременном применении кларитромицина, эритромицина или телитромицина возможно повышение концентрации верапамила в плазме крови;
• при одновременном применении рифампицина уменьшается AUC (примерно на 97 %), максимальная концентрация (примерно на 94 %) и биодоступность (примерно на 92 %) верапамила.

Противоопухолевые препараты

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC (на 104 %) и максимальная концентрация (на 61 %) доксорубицина у пациентов с мелкоклеточным раком лёгких.

Барбитураты

При одновременном применении фенобарбитала увеличивается пероральный клиренс верапамила примерно в 5 раз.

Бензодиазепины и другие транквилизаторы

• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC и максимальная концентрация буспирона примерно в 3,4 раза;
• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно в 3 раза) и максимальная концентрация (примерно в 2 раза) мидазолама.

Бета-адреноблокаторы

• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 32,5 %) и максимальная концентрация (примерно на 41 %) метопролола у пациентов со стенокардией;
• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 65 %) и максимальная концентрация (примерно на 94 %) пропранолола у пациентов со стенокардией.

Сердечные гликозиды

• при одновременном применении верапамила уменьшается общий клиренс (примерно на 27 %) и внепочечный клиренс (примерно на 29 %) дигитоксина;
• при одновременном применении верапамила у здоровых добровольцев увеличиваются максимальная концентрация (примерно на 44 %), C12ч (примерно на 53 %), C_ss (примерно на 44 %) и AUC (примерно на 50 %) дигоксина — следует снизить дозу дигоксина.

Антагонисты H2-рецепторов гистамина

При одновременном применении циметидина увеличивается AUC R-верапамила (примерно на 25 %) и S-верапамила (примерно на 40 %) с соответствующим уменьшением их клиренса.

Иммунологические/иммуносупрессивные препараты

• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC, C_ss, максимальная концентрация (примерно на 45 %) циклоспорина;
• при одновременном применении эверолимуса и верапамила увеличивается AUC (примерно в 3,5 раза) и максимальная концентрация (примерно в 2,3 раза) эверолимуса; концентрация верапамила в плазме крови непосредственно перед приёмом очередной дозы увеличивается примерно в 2,3 раза — может понадобиться определение концентрации и титрация дозы эверолимуса;
• при одновременном применении сиролимуса и верапамила увеличивается AUC сиролимуса примерно в 2,2 раза и AUC S-верапамила примерно в 1,5 раза — может понадобиться определение концентрации и титрация дозы сиролимуса;
• при одновременном применении верапамила возможно повышение концентрации такролимуса в плазме крови.

Гиполипидемические лекарственные средства — ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

• при одновременном применении аторвастатина и верапамила возможно повышение концентрации аторвастатина, повышение концентрации верапамила в плазме крови примерно на 43 %;
• при одновременном применении ловастатина и верапамила возможно повышение концентрации ловастатина и AUC (примерно на 63 %) и максимальная концентрация (примерно на 32 %) верапамила;
• при одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно в 2,6 раза) и максимальная концентрация (примерно в 4,6 раза) симвастатина.

Агонисты рецепторов серотонина

При одновременном применении верапамила увеличивается AUC (примерно на 20 %) и максимальная концентрация (примерно на 24 %) алмотриптана.

Урикозурические средства

При одновременном применении сульфинпиразона и верапамила увеличивается пероральный клиренс верапамила (примерно в 3 раза) и снижается его биодоступность (примерно на 60 %) — антигипертензивное действие может уменьшаться.

Антикоагулянты

При одновременном применении верапамила увеличивается максимальная концентрация (до 90 %) и AUC (до 70 %) дабигатрана — может повышаться риск кровотечений; при приёме верапамила внутрь может потребоваться снижение дозы дабигатрана.

Другие сердечно-сосудистые средства

Одновременное применение верапамила с ивабрадином противопоказано ввиду развития дополнительного отрицательного хронотропного эффекта.

Другие

• при одновременном применении верапамила и грейпфрутового сока увеличивается AUC и максимальная концентрация R- и S-верапамила (примерно на 49 и 37 % и 75 и 51 % соответственно), влияние на период полувыведения и почечный клиренс отсутствует — грейпфрутовый сок не следует принимать вместе с верапамилом;
• при одновременном применении зверобоя продырявленного и верапамила уменьшается AUC R- и S-верапамила (примерно на 78 и 80 % соответственно) с соответствующим снижением максимальной концентрации.

Другие возможные виды взаимодействия верапамила

Гипотензивные средства, диуретики, вазодилататоры

Усиление антигипертензивного действия.

Средства для лечения ВИЧ-инфекции

Некоторые препараты для лечения ВИЧ-инфекции, такие как ритонавир, могут ингибировать метаболизм верапамила, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови. Следует соблюдать осторожность или снизить дозу верапамила.

Литий

Повышенная нейротоксичность лития наблюдалась во время одновременного приёма верапамила и лития при отсутствии изменений или увеличении концентрации лития в сыворотке крови. Однако дополнительный приём верапамила также приводил к уменьшению концентрации лития в сыворотке крови у пациентов, регулярно принимающих литий внутрь. Следует тщательно следить за состоянием пациентов, принимающих литий и верапамил.

Бета-адреноблокаторы для внутривенного введения

Бета-дреноблокаторы для внутривенного введения не следует применять во время лечения комбинацией верапамила и трандолаприла. Комбинированное лечение верапамилом и β-адреноблокаторами может вызывать тяжёлое нарушение AV проводимости, которое в некоторых случаях может вызвать развитие тяжёлой брадикардии, угнетение сердечной деятельности.

Миорелаксанты

Эффект миорелаксантов может усилиться. Клинические данные и доклинические исследования позволяют предположить, что верапамил может усилить активность миорелаксантов (таких как кураре и деполяризирующие).

Нестероидные противовоспалительные средства

При совместном применении со всеми гипотензивными средствами НПВС (в том числе ацетилсалициловая кислота, применяемая в высокой дозе) могут уменьшить антигипертензивное действие трандолаприла. Следует усилить контроль артериального давления при дополнительном приёме или прекращении приёма любого НПВС пациентом, получающим трандолаприл. Кроме того, было выявлено, что НПВС и ингибиторы АПФ приводят к дополнительному увеличению содержания калия в сыворотке крови, в то время как функция почек может нарушиться. Такое воздействие, как правило, является обратимым и возникает чаще у пациентов с нарушением функции почек.

НПВС, в том числе ацетилсалициловая кислота, за исключением случаев, когда ацетилсалициловая кислота применяется в качестве антиагрегантного средства, не должны приниматься пациентами с сердечной недостаточностью совместно с ингибиторами АПФ. Одновременный приём ацетилсалициловой кислоты и верапамила может привести к увеличению количества и выраженности нежелательных явлений от приёма ацетилсалициловой кислоты (может увеличиться риск возникновения кровотечений).

Этанол (алкоголь)

Повышение концентрации этанола в плазме крови. Этанол повышает риск развития артериальной гипотензии.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Пациентам, получающим верапамил, лечение ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) следует начинать с возможно более низкой дозы с постепенным увеличением в ходе лечения. Было отмечено, что одновременное применение верапамила и высоких доз симвастатина увеличивает риск развития миопатии/рабдомиолиза. Если же необходимо назначить верапамил пациентам, уже получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, необходимо пересмотреть и снизить их дозы соответственно концентрации холестерина в сыворотке крови. Флувастатин, правастатин и розувастатин не метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, поэтому их взаимодействие с верапамилом наименее вероятно.

Взаимодействия, обусловленные трандолаприлом

Диуретики

Диуретики или другие гипотензивные средства могут усилить антигипертензивное действие трандолаприла. Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен, эплеренон) или препараты калия могут повысить риск гиперкалиемии, особенно у пациентов с почечной недостаточностью. Трандолаприл может уменьшить потерю калия при совместном применении с тиазидными диуретиками.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II, алискирен

Данные клинических исследований показали, что двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена связана с более высокой частотой развития побочных эффектов, таких как артериальная гипотензия, гиперкалиемия и снижение функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением одного препарата, воздействующего на РААС.

Гипогликемические средства

Одновременное применение трандолаприла, как и любых ингибиторов АПФ, с гипогликемическими средствами (инсулином или гипогликемическими средствами для приёма внутрь) может усилить гипогликемический эффект и привести к повышению риска гипогликемии.

Литий

Трандолаприл может снизить выведение лития. Необходим контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Лекарственные средства, содержащие золото

Имеются сообщения о редких случаях возникновения нитратоподобных реакций (их симптомы включают в себя покраснение лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов при внутривенном введении препаратов, содержащих золото (натрия ауротиомалата), и одновременном применении ингибиторов АПФ, в том числе комбинации верапамила и трандолаприла.

Другие

При применении во время гемодиализа высокопроточных мембран из полиакрилонитрила у пациентов, получавших ингибиторы АПФ, были описаны анафилактоидные реакции. Пациентам, получающим ингибиторы АПФ, следует избегать применения мембран подобного типа во время проведения гемодиализа.

Ингибиторы АПФ могут усилить антигипертензивное действие некоторых средств для ингаляционного наркоза.

Аллопуринол, цитостатики, иммуносупрессивные средства и системные ГКС или прокаинамид могут повысить риск развития лейкопении при лечении ингибиторами АПФ.

Антациды могут снизить биодоступность ингибиторов АПФ.

Антигипертензивное действие ингибиторов АПФ может быть снижено при совместном назначении симпатомиметиков. В таких случаях необходим тщательный мониторинг.

Как и в случае применения любых других гипотензивных средств, совместное назначение нейролептиков или трициклических антидепрессантов увеличивает риск развития ортостатической гипотензии.

Комбинация верапамила и трандолаприла может способствовать повышению содержания алкоголя в крови и замедлять его выведение. В связи с этим эффекты алкоголя могут быть усилены.

Меры предосторожности, связанные с наличием трандолаприла в составе комбинации

Ангионевротический отёк

Трандолаприл может вызвать ангионевротический отёк лица, нижних конечностей, языка, голосовых складок и/или гортани. Есть данные о том, что ингибиторы АПФ чаще вызывают ангионевротический отёк у пациентов негроидной расы.

На фоне лечения ингибиторами АПФ также были отмечены случаи ангионевротического отёка кишечника. Такую возможность следует учитывать при развитии болей в животе (сопровождающихся тошнотой или рвотой или без этих симптомов) на фоне приёма трандолаприла.

У пациентов с ангионевротическим отёком следует немедленно прекратить лечение ингибиторами АПФ и вести наблюдение до устранения отёка. Ангионевротический отёк в области лица обычно разрешается спонтанно. Отёк, распространяющийся не только на лицевую область, но и голосовые складки, может быть жизнеугрожающим из-за риска обструкции дыхательных путей. При ангионевротическом отёке языка, голосовых складок или гортани требуется немедленное подкожное введение 0,3–0,5 мл раствора эпинефрина (1:1 000), а также проведение других терапевтических мероприятий в случае необходимости.

Пациенты с вазоренальной гипертензией

Ингибиторы АПФ могут применяться до начала терапии вазоренальной гипертензии или в тех случаях, когда такая терапия не будет осуществляться. У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий увеличивается риск развития выраженной артериальной гипотензии и почечной недостаточности при лечении ингибиторами АПФ. Приём диуретиков может увеличить риск. Нарушение функции почек может проявиться незначительными изменениями концентрации креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. У таких пациентов лечение должно быть начато в условиях стационара с небольших доз с последующим тщательным подбором дозы под пристальным медицинским наблюдением. Следует отменить приём диуретиков; функцию почек и содержание калия в сыворотке крови необходимо контролировать в первые недели лечения.

Нарушение функции почек

При обследовании пациентов с артериальной гипертензией следует всегда оценивать функцию почек.

У пациентов с нарушением функции почек, хронической сердечной недостаточностью, двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (например после трансплантации) повышен риск ухудшения функции почек. У некоторых пациентов с артериальной гипертензией, не имеющих предшествующих выраженных заболеваний почек, при назначении трандолаприла в комбинации с диуретиком может наблюдаться повышение азота мочевины в крови и сывороточного креатинина.

Протеинурия

Может развиваться протеинурия, особенно у пациентов с существующим нарушением функции почек или при приёме относительно высоких доз ингибиторов АПФ.

Двойная блокада РААС

Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена увеличивает риск артериальной гипотензии, гиперкалиемии и снижения функции почек (включая острую почечную недостаточность). По этой причине двойная блокада РААС путём комбинированного применения ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена не рекомендуется.

Если терапия путём двойной блокады считается абсолютно необходимой, она должна проводиться только под наблюдением специалиста и при тщательном контроле функции почек, артериального давления и концентрации электролитов.

Ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II не должны применяться одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Гиперкалиемия

У пациентов с артериальной гипертензией, особенно с нарушением функции почек, применение комбинации верапамила и трандолаприла может вызывать гиперкалиемию. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, приём калийсберегающих диуретиков, одновременный приём препаратов для лечения гипокалиемии, сахарный диабет и/или дисфункция левого желудочка после перенесённого инфаркта миокарда.

Кашель

При применении ингибиторов АПФ может возникнуть сухой непродуктивный кашель, исчезающий после отмены терапии.

Симптоматическая артериальная гипотензия

У пациентов с неосложнённой артериальной гипертензией после приёма первой дозы трандолаприла, а также после её увеличения отмечали развитие симптоматической артериальной гипотензии. Риск артериальной гипотензии более высокий у пациентов, потерявших много жидкости и соли в результате длительной терапии диуретиками, ограничения потребления поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. У таких пациентов перед началом терапии трандолаприлом следует прекратить терапию диуретиками и восполнить объём циркулирующей крови и/или содержание натрия.

Агранулоцитоз и угнетение костномозгового кроветворения

При лечении ингибиторами АПФ описаны случаи агранулоцитоза и угнетения функции костного мозга. Риск развития нейтропении зависит от дозы, типа лекарственного средства и клинического состояния пациента. Эти явления чаще встречаются у пациентов с нарушением функции почек, особенно с системными заболеваниями соединительной ткани. У таких пациентов (например с системной красной волчанкой или склеродермией) целесообразно регулярно контролировать число лейкоцитов в крови и содержание белка в моче, особенно при нарушении функции почек, лечении ГКС и антиметаболитами. Данные изменения носят обратимый характер после отмены ингибитора АПФ.

Нарушение функции печени

Поскольку трандолаприл метаболизируется в печени с образованием активного метаболита, пациентам с нарушением функции печени комбинацию верапамила и трандолаприла следует назначать с осторожностью и при тщательном наблюдении врача.

Хирургическое вмешательство/общая анестезия

При хирургических вмешательствах или проведении общей анестезии с применением препаратов, вызывающих артериальную гипотензию, трандолаприл может блокировать вторичное образование ангиотензина II, связанное с компенсаторным выбросом ренина. Следует предупредить врача о том, что пациент принимает ингибитор АПФ.

Десенсибилизация

У пациентов, получающих ингибиторы АПФ во время курса десенсибилизации (например ядом перепончатокрылых) в редких случаях возможно развитие угрожающих жизни анафилактических реакций.

ЛПНП-аферез

При проведении ЛПНП-афереза у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, наблюдалось развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций.

Меры предосторожности, связанные с наличием верапамила в составе комбинации

Острый инфаркт миокарда

Из-за наличия верапамила комбинацию верапамила и трандолаприла следует применять с осторожностью у пациентов с острым инфарктом миокарда, осложнённым брадикардией, ярко выраженной артериальной гипотензией или дисфункцией левого желудочка.

Блокада сердца/AV-блокада I степени/брадикардия/асистолия

Верапамил влияет на AV и синоатриальный узлы и увеличивает время AV проводимости. Комбинацию верапамила и трандолаприла следует применять с осторожностью, так как развитие AV-блокады II или III степени, или однопучковые, двухпучковые или трёхпучковые блокады пучка Гиса требуют значительного уменьшения дозы или полного прекращения приёма верапамила и проведения необходимого лечения.

Верапамил влияет на AV и синотриальный узлы и в редких случаях может вызывать развитие AV-блокады II или III степени, брадикардии и в отдельных случаях — асистолии. Эти явления чаще возникают у пациентов с синдромом слабости синусного узла.

Асистолия у других пациентов, помимо пациентов с синдромом слабости синусного узла, обычно протекает непродолжительное время (несколько секунд или менее) со спонтанным восстановлением AV или нормального синусового ритма. Если она не проходит быстро, то следует немедленно начать соответствующее лечение.

Бета-адреноблокаторы

Взаимное усиление нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (AV-блокада II–III степени, значительное снижение частоты сердечных сокращений, развитие сердечной недостаточности с потенциальной артериальной гипотензией). Асимптоматическая брадикардия (36 уд/мин) с миграцией ритма по предсердию наблюдалась у пациента, одновременно принимающего тимолол (бета-адреноблокатор) в форме глазных капель и верапамил внутрь.

Дигоксин

В случае одновременного приёма верапамила с дигоксином, следует уменьшить дозу дигоксина.

Сердечная недостаточность

Из-за наличия верапамила пациенты с сердечной недостаточностью и фракцией выброса >35% должны пройти компенсационную терапию перед началом применения комбинации верапамила и трандолаприла и дальнейшее соответствующее лечение.

Артериальная гипотензия

У некоторых пациентов, получающих диуретики (особенно в первые дни лечения), после назначения комбинации верапамила и трандолаприла может наблюдаться резкое снижение артериального давления.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

См. «Взаимодействие».

Расстройства нервно-мышечной передачи

Нервно-мышечная передача нарушается при миастении гравис, синдроме Ламберта-Итона, мышечной дистрофии Дюшена.

Другие меры предосторожности

Комбинация верапамила и трандолаприла не изучалась у детей и подростков до 18 лет, поэтому применение её в этой возрастной группе не рекомендуется.

Нарушение функции почек

Несмотря на то что в ходе сравнительных исследований не было выявлено влияние нарушения функции почек на фармакокинетические характеристики верапамила у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, некоторые сообщения позволяют предположить, что в этом случае верапамил следует применять с осторожностью и при тщательном наблюдении за пациентами с нарушением функции почек.

Верапамил не может быть выведен из организма с помощью гемодиализа.

Нарушение функции печени

Комбинацию верапамила и трандолаприла следует применять с осторожностью при тяжёлом нарушении функции печени.

В период применения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных реакций и хорошего зрения.

• АТХ

  C09BB10

• Фармакологические группы

  Блокаторы кальциевых каналов в комбинации с другими препаратами

  Ингибиторы АПФ в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)