Ксаномелин + Троспия хлорид

Ксаномелин + Троспия хлорид — комбинированный препарат, содержит ксаномелин (агонист мускариновых рецепторов) и троспия хлорид (мускариновый антагонист).

Ксаномелин

• Механизм действия ксаномелина при лечении шизофрении неясен.
• Предполагается, что это связано с его агонистической активностью в отношении мускариновых ацетилхолиновых рецепторов M1 и M4 в центральной нервной системе, без прямого антагонизма дофаминовых рецепторов.

Троспий

• Антагонист мускариновых рецепторов; блокирует мускариновые рецепторы, в первую очередь, в периферических тканях.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — 2 часа (ксаномелин), 1 час (троспий).

Влияние одновременного приёма пищи

При приёме жирной пищи

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — не изменяется (ксаномелин), снижается на 70–75 % (троспий).

AUC_(0–12 ч) — увеличивается на 30 % (ксаномелин), снижается на 85–90 % (троспий).

При приёме обезжиренной пищи

C_max — не изменяется (ксаномелин), снижается на 70–75 % (троспий).

AUC_(0–12 ч) — не изменяется (ксаномелин), снижается на 85–90 % (троспий).

Распределение

Связь с белками плазмы ~95 % (ксаномелин), ~80 % (троспий).

Объём распределения (V_d) — 10800 л (ксаномелин), 531 л (троспий).

Биотрансформация

Ксаномелин

• Метаболизируется 2D6 с участием 2B6, 1A2, 2C9 и 2C19
• Флавинмонооксигеназы (FMO1 и FMO3)

Троспий

• Гидролиз эфира и конъюгация глюкуроновой кислоты (не полностью охарактеризованы).

Элиминация

Период полувыведения (T_½): 5 часов (ксаномелин); 6 часов (троспий)

Кажущийся клиренс: 1950 л/ч (ксаномелин); 796 л/ч (троспиум)

Почечный клиренс: 0,085 л/ч (ксаномелин); 21 л/ч (троспиум)

Выделение

С мочой — всего: 78 % (ксаномелин), неизвестно (троспий); в неизменном виде <0,01% (ксаномелин), 85–90 % (троспий); канальцевая секреция: неизвестно (ксаномелин), да (троспий).

С фекалиями — всего: 12 % (ксаномелин), неизвестно (троспий); в неизменном виде: неизвестно (ксаномелин), неизвестно (троспий).

Фармакогеномика

CYP2D6 вносит значительный вклад в метаболизм ксаномелина.

Промежуточные метаболизаторы CYP2D6: медиана C_max и AUC_(0–12 ч) по оценкам увеличится на 28 % и 15 % соответственно.

Сверхбыстрые метаболизаторы CYP2D6: медиана C_max и AUC_(0–12 ч) снижается на 43 %.

Фармакокинетика у людей с медленным метаболизмом изучена недостаточно.

Шизофрения.

• Гиперчувствительность;
• задержка мочи;
• умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность (класс B или C по шкале Чайлд-Пью);
• умеренная, тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности;
• гастропарез;
• нелеченная узкоугольная глаукома;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований о возможности применения комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид у беременных женщин не проведено.

Существуют риски для матери, связанные с нелеченной шизофренией, включая повышенный риск рецидива, госпитализации и самоубийства. Шизофрения связана с неблагоприятными перинатальными исходами, включая преждевременные роды. Неизвестно, является ли это прямым результатом заболевания или других сопутствующих факторов.

Исследования на животных

• Пероральное введение ксаномелина отдельно или в сочетании с троспия хлоридом во время органогенеза или во время беременности и лактации вызывало токсичность для матери в виде неблагоприятных клинических признаков, снижения массы тела, увеличения веса и потребления пищи и/или смерти матери.
• При этих дозах, токсичных для матери, эмбриофетальная и внутриутробная токсичность включала снижение веса плода и новорождённого, мертворождение детёнышей и/или гибель новорождённых.
• Уровень отсутствия наблюдаемых нежелательных эффектов (NOAEL) ксаномелина или комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид для материнской, эмбриофетальной и/или внутриутробной токсичности равен или превышает дозу ксаномелина и троспия при максимальной рекомендуемой дозе для человека (МРЧД) 250/60 мг комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид, на основе мг/м ² площади поверхности тела.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований о возможности применения комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид в период грудного вскармливания не проведено.

Данные о наличии в грудном молоке, влиянии на грудных детей или влиянии на выработку молока отсутствуют.

Ксаномелин и троспий присутствуют в молоке лактирующих животных. Если препарат присутствует в молоке животных, то, скорее всего, он будет присутствовать и в человеческом молоке.

Необходимо рассмотреть преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую необходимость в препарате и любые потенциальные неблагоприятные эффекты для грудных детей или со стороны основного заболевания матери.

У пациентов с лёгкой степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — не рекомендуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени тяжести (класс B и  С по классификации Чайлд-Пью) — противопоказано.

Лёгкая почечная недостаточность — не рекомендуется.

Умеренная, тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности — противопоказано.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Контролируемые клинические исследования не включали пациентов в возрасте ≥65 лет, чтобы определить, отличаются ли их реакции от более молодых людей.

Поскольку комбинация Ксаномелин + Троспия хлорид может повышать риск задержки мочи у пациентов пожилого возраста, включая пожилых мужчин с обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря из-за доброкачественной гиперплазии предстательной железы, для пациентов пожилого возраста рекомендуется более медленное титрование и более низкая максимальная дозировка.

Перорально (внутрь).

Принимать не менее чем за 1 час до приёма пищи или не менее чем через 2 часа после приёма пищи.

Начальная доза 50 мг/20 мг 2 раза в день в течение как минимум 2 дней, затем увеличивать дозу до 100 мг/20 мг 2 раза в день в течение как минимум 5 дней.

Возможно дальнейшее увеличение дозы до 125 мг/30 мг 2 раза в день в зависимости от переносимости и реакции пациента.

Не превышать 125 мг/30 мг 2 раза в день.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — тошнота (19 %), диспепсия (18 %), запор (17 %), рвота (15 %), гипертония (11 %).

Часто — боль в животе (8 %), диарея (6 %), тахикардия (5 %), головокружение (5 %), , гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (5 %), сухость во рту (4 %), задержка мочи (0,8–3,5 %), сонливость (3 %), размытость зрения (3 %), повышение АСТ/АЛТ (2,8 %), гиперсекреция слюны (2 %), ортостатическая гипотензия (2 %), кашель (2 %), экстрапирамидные симптомы, нонакатизия (2 %).

Постмаркетинговые данные

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Боль в груди, гипертонический криз, сердцебиение, наджелудочковая тахикардия, обмороки.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Гастрит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы

Спутанность сознания, делирий, головокружение, галлюцинации, сонливость, нарушение зрения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Ангионевротический отёк, анафилактическая реакция, синдром Стивенса-Джонсона, сыпь.

Совместное применение комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид с сильными ингибиторами CYP2D6 может привести к повышению концентрации ксаномелина в плазме. Необходим мониторинг на предмет увеличения частоты и/или серьёзности нежелательных реакций.

Совместное применение комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид с препаратами, которые выводятся путём активной канальцевой секреции, может привести к повышению концентрации троспия и/или сопутствующего препарата в плазме из-за конкуренции за этот путь выведения. Необходим мониторинг на предмет увеличения частоты и/или серьёзности нежелательных реакций.

Совместный приём с пероральными препаратами, которые являются чувствительными субстратами CYP3A4, может привести к увеличению концентрации в плазме перорально чувствительных субстратов CYP3A4. Ксаномелин временно ингибирует CYP3A4 локально в кишечнике, но не системно. Необходим мониторинг на предмет увеличения частоты и/или серьёзности нежелательных реакций.

Ксаномелин временно ингибирует P-gp локально в кишечнике, но не системно. Совместный приём с пероральными препаратами, которые являются чувствительными субстратами P-gp, может привести к увеличению концентрации в плазме перорально чувствительных субстратов P-gp. Необходим мониторинг на предмет увеличения частоты и/или серьёзности нежелательных реакций.

Совместное применение комбинации Ксаномелин + Троспия хлорид с антимускариновыми препаратами может усилить антихолинергические эффекты (например, сухость во рту, запоры). Необходим мониторинг на предмет увеличения частоты и/или серьёзности нежелательных реакций.

Комбинация Ксаномелин + Троспия может изменять абсорбцию некоторых одновременно назначаемых препаратов из-за антихолинергического воздействия на моторику ЖКТ. Может потребоваться корректировка дозировки сопутствующих препаратов на основе клинического ответа и переносимости.

Задержка мочи

• Может вызвать задержку мочи.
• Повышенный риск может быть у пациентов пожилого возраста и пациентов с клинически значимой обструкцией выходного отверстия мочевого пузыря и неполным опорожнением мочевого пузыря (например, ДГПЖ, диабетическая цистопатия).
• Противопоказан при имеющейся задержке мочи.
• Необходим мониторинг симптомов, включая затруднённое мочеиспускание, слабую струю, неполное опорожнение мочевого пузыря и дизурию.
• Пациентам необходимо незамедлительно сообщать о симптомах своему лечащему врачу.
• Задержка мочи является известным фактором риска инфекций мочевыводящих путей.
• Если происходит задержка мочи, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы, отмены препарата или направления пациентов на урологическое обследование в соответствии с клиническими показаниями.

Печёночная недостаточность

• Пациенты с печёночной недостаточностью имеют более высокую системную экспозицию ксаномелина.
• Противопоказан при умеренной или тяжёлой печёночной недостаточности.
• Не рекомендуется при лёгкой степени нарушения функции печени.
• Необходимо оценить уровень печёночных ферментов перед началом лечения и по клиническим показаниям во время лечения.

Заболевания желчных путей

• В ходе клинических испытаний наблюдалось временное повышение уровня печёночных ферментов с последующим быстрым снижением, что согласуется с временной обструкцией желчных протоков из-за сокращения желчных протоков и возможным прохождением желчных камней.
• Не рекомендуется пациентам с активным заболеванием желчевыводящих путей (например, симптоматическими желчными камнями).
• Необходимо оценить уровень печёночных ферментов и билирубина перед началом лечения и по клиническим показаниям во время лечения.
• Необходимо оценить наличие заболеваний желчного пузыря, желчевыводящих путей и панкреатита, если возникают симптомы (например, диспепсия, тошнота, рвота, боль в верхней части живота), в соответствии с клиническими показаниями.
• Прекратить приём препарата, если появились признаки или симптомы существенного поражения печени.

Снижение подвижности ЖКТ

• Троспий, как и другие антимускариновые средства, может снижать моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).
• Назначать с осторожностью у пациентов с обструктивными заболеваниями ЖКТ из-за риска задержки содержимого желудка.
• Назначать с осторожностью при таких состояниях, как язвенный колит, атония кишечника и миастения гравис.

Ангионевротический отёк

• Сообщалось об ангионевротическом отёке лица, губ, языка и/или гортани, в том числе об 1 случае после первой дозы.
• Ангионевротический отёк, связанный с отёком верхних дыхательных путей, может быть опасен для жизни.
• Если затронут язык, гортанная часть глотки или гортань, прекратить приём препарата и начать соответствующую терапию и/или меры, необходимые для обеспечения проходимости дыхательных путей.
• Противопоказано при наличии в анамнезе гиперчувствительности.

Узкоугольная глаукома

• Расширение зрачков может произойти из-за антихолинергических эффектов.
• Это может спровоцировать острый приступ закрытия угла у пациентов с узкоугольной глаукомой.
• Рассмотреть, перевешивают ли потенциальные преимущества риски у пациентов с узкоугольной глаукомой. В случае назначения рекомендуется тщательное наблюдение.

Учащённое сердцебиение

• Может увеличить частоту сердечных сокращений.
• Оценить частоту сердечных сокращений на исходном уровне и по клиническим показаниям во время лечения.

Антихолинергические эффекты при почечной недостаточности

• Троспий в значительной степени выводится почками.
• Не рекомендуется при умеренной или тяжёлой почечной недостаточности (СКФ <60 мл/мин)
• Системное воздействие троспия выше у пациентов с умеренной и тяжёлой почечной недостаточностью; поэтому ожидается, что антихолинергические побочные реакции (включая сухость во рту, запор, диспепсию, инфекцию мочевыводящих путей и задержку мочи) будут более выраженными при умеренной и тяжёлой почечной недостаточности.

Воздействие на ЦНС

• Троспий связан с антихолинергическим действием на ЦНС.
• Сообщалось о различных антихолинергических эффектах со стороны ЦНС, включая головокружение, спутанность сознания, галлюцинации и сонливость.
• Необходим контроль наличия признаков антихолинергического воздействия на ЦНС, особенно после начала лечения или увеличения дозы.
• При возникновении антихолинергических эффектов со стороны ЦНС следует рассмотреть возможность снижения дозы или отмены препарата.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)