Зенокутузумаб

Зенокутузумаб — биспецифическое антитело, антагонист рецепторов ERBB-2; ERBB-3, проявляет противоопухолевую активность.

Блокирует связывание слияния нейрегулина 1 (NRG1) с HER3 и димеризацию HER2 и HER3, что приводит к ингибированию пролиферации и выживания опухолевых клеток.

In vitro опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность.

Лечение взрослых пациентов:

• с распространённым, неоперабельным или метастатическим немелкоклеточным раком лёгких, содержащим слияние гена нейрегулина 1, с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии;
• с распространённой, неоперабельной или метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, содержащим слияние гена нейрегулина 1, с прогрессированием заболевания во время или после предшествующей системной терапии.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении зенокутузумаба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, зенокутузумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

В пострегистрационных отчётах использование антитела, направленного на HER2, во время беременности приводило к случаям маловодия, проявляющегося в виде фатальной гипоплазии лёгких, аномалий скелета и неонатальной смерти. Исследования на животных моделях показали, что ингибирование HER2 и/или HER3 приводит к нарушению развития эмбриона и плода, включая воздействие на развитие сердца, сосудов и нейронов, а также к эмбриолетальности.

Применение зенокутузумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому зенокутузумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии зенокутузумабом и, как минимум, в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции зенокутузумаба в грудное молоко. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии зенокутузумабом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии зенокутузумабом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения зенокутузумабом и в течение как минимум 2 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии зенокутузумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой тяжести печёночной недостаточности (класс A по классификации Чайлд-Пью) — клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдается.

Пациенты с печёночной недостаточностью со средней и тяжёлой степенью тяжести (класс B и  С по классификации Чайлд-Пью) — не изучено.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдается.

Тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности — не изучено.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Внутривенно.

750 мг каждые 2 недели.

В объединённой популяции безопасности (N=175) наиболее распространёнными (≥10%) побочными реакциями были диарея, мышечно-скелетная боль, усталость, тошнота, реакции, связанные с инфузией (IRR), одышка, сыпь, запор, рвота, боль в животе и отёк. Наиболее распространёнными лабораторными отклонениями 3 или 4 степени (≥2%) были повышение гамма-глутамилтрансферазы, снижение гемоглобина, снижение натрия, снижение тромбоцитов, повышение аспартатаминотрансферазы, повышение аланинаминотрансферазы, повышение щелочной фосфатазы, снижение магния, снижение фосфата, повышение активированного частичного тромбопластинового времени и повышение билирубина.

Инфузионные реакции/гиперчувствительность/анафилактические реакции

Зенокутузумаб может вызывать серьёзные и опасные для жизни инфузионные реакции (ИР), гиперчувствительность и анафилактические реакции. Признаки и симптомы ИР могут включать озноб, тошноту, лихорадку и кашель.

В исследовании eNRGy у 13 % пациентов наблюдались ИР, все они были 1-й или 2-й степени; 91 % из них возникли во время первой инфузии.

Зенокутузумаб необходимо вводить в условиях, где есть оборудование для неотложной реанимации и персонал, обученный отслеживать ИР и вводить экстренные лекарства. Тщательно следить за пациентами на предмет признаков и симптомов инфузионных реакций во время инфузии и в течение как минимум 1 часа после завершения первой инфузии зенокутузумаба и в соответствии с клиническими показаниями. Прервать инфузию зенокутузумаба у пациентов с ИР ≤3 степени и при необходимости провести симптоматическое лечение. Возобновить инфузию с меньшей скоростью после разрешения симптомов. Немедленно прекратить инфузию и окончательно прекратить введение зенокутузумаба при ИР 4 степени или угрожающих жизни реакциях или реакциях гиперчувствительности/анафилаксии.

Интерстициальное заболевание лёгких/пневмонит

Зенокутузумаб может вызывать серьёзное и опасное для жизни интерстициальное заболевание лёгких (ИЗЛ)/пневмонит. В исследовании eNRGy ИЗЛ/пневмонит возникли у 2 (1,1 %) пациентов, получавших зенокутузумаб. ИЗЛ/пневмонит 2-й степени (степень 2), приведший к постоянному прекращению приёма зенокутузумаба, возник у 1 (0,6 %) пациента. Необходим контроль появления новых или ухудшения лёгочных симптомов, указывающих на ИЗЛ/пневмонит (например, одышка, кашель, лихорадка). Немедленно отменить зенокутузумаб у пациентов с подозрением на ИЗЛ/пневмонит и назначить кортикостероиды по клиническим показаниям. Постоянно прекратить приём зенокутузумаба, если подтверждено наличие ИЗЛ/пневмонита ≥2 степени.

Дисфункция левого желудочка

Зенокутузумаб может вызвать дисфункцию левого желудочка.

Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) наблюдалось при анти-HER2 терапии, включая зенокутузумаб. Лечение с помощью зенокутузумаба не изучалось у пациентов с анамнезом клинически значимого заболевания сердца или ФВЛЖ менее 50 % до начала лечения.

В исследовании eNRGy снижение фракции выброса левого желудочка 2 степени (40 %–50 %; падение на 10–19 % от исходного уровня) наблюдалось у 2 % пациентов, подлежащих оценке. Сердечная недостаточность без снижения фракции выброса левого желудочка наблюдалась у 1,7 % пациентов, включая 1 (0,6 %) фатальный случай.

Перед началом приёма зенокутузумаба необходимо оценить ФВЛЖ и регулярно контролировать её во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. При ФВЛЖ менее 45 % или менее 50 % с абсолютным снижением от исходного уровня на 10 % или более, что подтверждено, или у пациентов с симптоматической застойной сердечной недостаточностью (ЗСН) следует окончательно прекратить приём зенокутузумаба.

Эмбрио-фетальная токсичность

Исходя из механизма действия, зенокутузумаб может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Исследования репродуктивной функции животных с зенокутузумаб не проводились . В пострегистрационных отчётах использование антитела, направленного на HER2, во время беременности приводило к случаям маловодия, проявляющегося в виде фатальной гипоплазии лёгких, аномалий скелета и неонатальной смерти. Исследования на животных моделях показали, что ингибирование HER2 и/или HER3 приводит к нарушению развития эмбриона и плода, включая воздействие на развитие сердца, сосудов и нейронов, а также к эмбриолетальности. Необходимо информировать пациентов о потенциальном риске для плода. Проверить статус беременности у женщин с репродуктивным потенциалом до начала приёма зенокутузумаба. Необходимо информировать женщин с репродуктивным потенциалом об использовании эффективных методов контрацепции во время лечения зенокутузумабом и в течение 2 месяцев после приёма последней дозы.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)