Абиратерон

Абиратерон — средство с антиандрогенной активностью стероидной структуры. Абиратерон является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно угнетает активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент необходим для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы.

CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путём 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.

Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляют синтез андрогенов в яичках, но не влияют на синтез андрогенов в надпочечниках и опухоли. Применение абиратерона совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения. Концентрация простат-специфичного антигена (ПСА) служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.

После приёма внутрь натощак время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) активного вещества в плазме крови составляет приблизительно 2 часа. Приём с пищей, по сравнению с приёмом натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и 17-кратному увеличению максимальной плазменной концентрации (C_max), в зависимости от жирности принятой пищи. Связывание с белками плазмы меченного ¹⁴C-абиратерона составляет 99,8 %. Кажущийся объём распределения (V_d) составляет приблизительно 5,630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.

Абиратерон подвергается метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом, в печени. Большая часть циркулирующего ¹⁴C-абиратерона ацетата (приблизительно 92 %) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов, на каждый из двух основных метаболитов — абиратерона сульфат и диоксид абиратерона сульфат — приходилось по 43 % общей радиоактивности.

Средний период полувыведения (T_½) абиратерона в плазме составляет около 15 часов. При пероральном приёме меченного ¹⁴C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88 % радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5 % выводилось почками. В кале определялись, главным образом, неизменённый абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 % и 22 % введённой дозы соответственно).

Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном) у пациентов с прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии, включающей доцетаксел.

• Повышенная чувствительность к абиратерону;
• тяжёлое нарушение функции печени;
• детский и подростковый возраст до 18 лет.

У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени, поскольку клинические данные о применении у данной категории пациентов отсутствуют.

Необходима осторожность при применении у пациентов, состояние которых может ухудшаться при повышении артериального давления или развитии гипокалиемии, например, при сердечной недостаточности, недавно перенесённом инфаркте миокарда или желудочковой аритмии; при фракции выброса левого желудочка менее 50 %, сердечной недостаточности III–IV функционального класса по классификации NYHA. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50 % или с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA не установлена. Перед началом применения абиратерона следует устранить гипокалиемию и артериальную гипертензию.

У пациентов, получающих абиратерон, может наблюдаться повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие повышения концентрации, минералокортикоидов в крови из-за ингибирования CYP17. Введение глюкокортикостероидов одновременно с абиратероном ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих неблагоприятных реакций.

Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, 1 раз в месяц.

Активность сывороточных трансаминаз и уровень билирубина в крови следует измерять до начала лечения, каждые 2 недели в первые 3 месяца лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно определить активность сывороточных трансаминаз, в частности, аланинаминотрансферазы (АЛТ). При повышении, активности АЛТ в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, применение абиратерона следует немедленно прекратить; необходим тщательный контроль функции печени.

При отмене преднизолона необходима осторожность и контроль симптомов недостаточности функции коры надпочечников.

Абиратерон не предназначен для применения у женщин. Данные о применении препарата у беременных женщин отсутствуют. Абиратерон противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам. Неизвестно, выводится ли препарат или его метаболиты с молоком.

Для предотвращения случайного воздействия, беременные женщины или женщины детородного возраста не должны работать с абиратероном без перчаток.

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. В период лечения необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Предназначен для приёма внутрь.

В составе комбинированной терапии с преднизоном или преднизолоном в низких дозах рекомендуемая суточная доза абиратерона — 1 г (4 таблетки по 250 мг) 1 раз в сутки за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Абиратерон нельзя принимать с пищей. В течение 1 часа после приёма препарата не рекомендуется приём пищи.

При пропуске очередной суточной дозы абиратерона или преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.

Наиболее часто: периферические отёки, гипокалиемия, артериальная гипертензия и инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны печени

Гепатотоксичность, сопровождавшаяся повышением активности АЛТ, ACT и общего билирубина (механизм развития гепатотоксичности в настоящее время неизвестен).

Инфекционные заболевания

Очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — недостаточность функции надпочечников.

Со стороны лабораторных показателей

Очень часто — гипокалиемия; часто — гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — артериальная гипертензия; часто — сердечная недостаточность, в том числе острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка, стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — переломы (за исключением патологических переломов).

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — гематурия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — диспепсия.

Общие нарушения

Очень часто — периферические отёки.

Данные о передозировке абиратероном ограничены. Специфического антидота нет. В случае передозировки приём препарата следует прекратить и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также необходимо контролировать функцию печени.

Приём одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата, принятого с пищей, не установлена, поэтому совместный приём недопустим.

Рекомендуется с осторожностью применять абиратерон у пациентов, получающих препараты, которые метаболизируются при участии CYP2D6, особенно это касается лекарственных средств с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов, в том числе декстрометорфана, метопролола, пропранолола, дезипрамина, венлафаксина, галоперидола, рисперидона, пропафенона, флекаинида, кодеина, оксикодона и трамадола.

На основании данных in vitro абиратерон является субстратом изофермента CYP3A4. Необходима осторожность при одновременном приёме с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, телитромицин, ритонавир, индинавир, нелфинавир, вориконазол) и индукторов (фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Отсутствуют клинические данные по применению абиратерона с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP2C8 (например, с паклитакселом и репаглидином).

Приём одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата, принятого с пищей, не установлена. Препарат нельзя принимать с пищей.

Повышение артериального давления, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов

Может вызвать повышение артериального давления, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Приём кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие адренокортикотропного гормона (АКТГ), что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении артериального давления, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например, у пациентов с сердечной недостаточностью, недавно перенесённым инфарктом миокарда или с желудочковой аритмией).

Перед началом применения препарата следует скорректировать гипокалиемию и повышение артериального давления.

Артериальное давление, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать, как минимум, один раз в месяц.

Гепатотоксичность и нарушение функции печени

В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печёночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения Абиратерона, каждые две недели в течение первых трёх месяцев лечения, а затем ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.

При повышении активности аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы в 5 раз выше верхней границы нормы или концентрации билирубина в 3 раза выше верхней границы нормы, применение препарата следует немедленно прекратить, и следует тщательно контролировать функцию печени. Можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям, и только при условии назначения более низких доз.

Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжёлая форма гепатотоксичности (активность аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы превышает верхнюю границу нормы в 20 раз), препарат следует отменить, повторное назначение Абиратерона у таких пациентов невозможно.

Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени лёгкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжёлой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Абиратерон следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, только в том случае, если польза от лечения явно превышает возможный риск. Препарат нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжёлой степени.

Женщины детородного возраста

Не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что приём ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия, беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.

Контрацепция у мужчин и женщин

Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.

Способность к зачатию

Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.

Отмена глюкокортикостероидов и купирование стрессовых ситуаций

При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение Абиратерона продолжается после отмены глюкокортикостероидов, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон, при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза глюкокортикостероидов перед, во время и после стрессовой ситуации.

Одновременное назначение абиратерона и химиотерапии

Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата и цитотоксической химиотерапии не установлены.

Не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.

• АТХ

  L02BX03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Коды МКБ 10

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C79 Вторичное злокачественное новообразование других локализаций

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)