Апоморфин

Апоморфин является полусинтетическим алкалоидом, получаемым из морфина при воздействии на него соляной кислотой. После парентерального введения начало действия отмечается через 2–10 мин. Продолжительность действия — 45–90 мин.

Апоморфин сохраняет некоторые фармакологические свойства морфина. Обладает слабой анальгезирующей активностью, оказывает угнетающее влияние на дыхательный центр.

Особенно выражено влияние апоморфина на хеморецепторную пусковую (триггерную) зону продолговатого мозга, возбуждение которой обусловливает наличие у него сильного рвотного действия. Если введение первой дозы апоморфина рвотного действия не оказала, то её повторное введение также не сопровождается рвотой. Применение апоморфина не оказывает рвотного действия на фоне угнетения возбудимости рвотного центра (например, при глубоком наркозе), а также на фоне подавления хеморецепторной пусковой зоны антагонистами дофаминовых рецепторов (например, под влиянием нейролептических веществ, метоклопрамида).

В связи со способностью апоморфина проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать центральное дофаминергическое действие (стимуляция центральных дофаминергических постсинаптических D₁ и D₂ рецепторов на уровне черно-полосатых клеток) возможно его использование для лечения паркинсонизма. Способность апоморфина взаимодействовать с дофаминовыми рецепторами по-видимому связана со сходством части его молекулы со структурой дофамина.

При нарастании тяжести течения болезни Паркинсона клетки чёрной субстанции утрачивают способность накапливать и плавно высвобождать дофамин, что проявляется постепенным ослаблением эффекта от принимаемой леводопы. Пациент становится как бы замедленным, усиливаются так называемые моторные проявления болезни Паркинсона.

Укорочение эффекта от принятой последней таблетки леводопы до 2–3 часов приводит к усилению симптомов болезни Паркинсона в утренние часы или к моменту приёма очередной дозы леводопы.

У большинства пациентов моторные флуктуации, связанные с приёмом леводопы, сопровождаются колебаниями в проявлении немоторных симптомов — учащением сердцебиения, потливостью, изменениями артериального давления, психическими проявлениями (усиление раздражительности, тревога).

Феномен «истощения» эффекта дозы леводопы проявляется снижением продолжительности эффекта разовой дозы с плавным предсказуемым нарастанием симптомов к моменту приёма очередной дозы препарата.

Феномен «включения-выключения» («on-off») проявляется резким переходом от состояния относительного благополучия на фоне действия леводопы к обездвиженности.

Нарушения дофаминергических механизмов возможно играет определённую роль в патогенезе хронического алкоголизма. Обнаружена связь между развитием абстинентного синдрома и накоплением в крови дофамина.

При лечении алкоголизма рвота наступает через 10–15 минут после подкожного введения и обычно бывает 2–3 кратной. У больных хроническим алкоголизмом способствует выработке отрицательной условно-рефлекторной реакции на этанол.

Биодоступность апоморфина при подкожном введении близка к 100 %.

Апоморфин является высоколипофильным соединением, которое полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, в значительной степени разрушается в результате первого прохождения через печень.

После подкожного введения апоморфин быстро всасывается, время достижения максимальной концентрации (T_max), не зависит от дозы (в среднем 7,8 ± 1 мин). T_max в спинномозговой жидкости отстаёт от T_max плазмы на 10–20 мин. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) 10–30 мкг/л достигается через 5–15 мин после введения, а в спинномозговой жидкости — примерно через 30 мин. Существует очень сильная корреляция между содержанием апоморфина в спинномозговой жидкости и клиническими двигательными реакциями.

После длительных подкожных инфузий апоморфина средняя концентрация апоморфина в крови составляет 27,9±9,3 мкг/л при скорости введения 90 ± 30 мкг/кг/ч.

Известно о значительных колебаниях C_max, которая может отличаться в 5–10 раз у разных людей, что объясняет необходимость индивидуального подбора терапевтических доз апоморфина. Место и глубина введения, температура кожи, а также наличие или отсутствие подкожных узелков, могут способствовать этой изменчивости.

После подкожного введения апоморфин примерно на 90 % связывается с белками плазмы, слабо вытесняется другими препаратами. Он имеет большой объем распределения, что указывает на значительное внесосудистое распределение препарата, легко проникает через гематоэнцефалический барьер.

Апоморфин быстро выводится из плазмы (3–5 л/кг/ч) с периодом полувыведения (T_½) 33 мин. Кажущийся T_½ из плазмы был более длительным у пациентов, постоянно получавших непрерывную подкожную инфузию, чем у пациентов, получавших болюсную подкожную инъекцию. Короткий ТА объясняется быстрым и интенсивным метаболизмом апоморфина печенью.

Энантиомерные взаимопревращения, метилирование, сульфатирование и глюкуронидация R-апоморфина были изучены в качестве потенциальных метаболических путей. Общая экскреция неизмененного апоморфина составляла лишь 0,3 % от подкожно введённой дозы. Из-за отсутствия обнаруживаемых концентраций S-апоморфина в плазме и апокодеина и изоапокодеина в плазме или моче можно сделать вывод, что ни энантиомерное превращение, ни метилирование не происходят in vivo. Было выявлено, что конъюгация апоморфина с помощью путей глюкуронидации и сульфатирования играет незначительную роль in vivo, при этом общая экскреция сульфатированных или глюкуронидированных метаболитов составляет 3,8 % и 6 % соответственно. N-деметилирование апоморфина в норапоморфин системой цитохрома Р450 способствует метаболизму апоморфина. Кроме того, окисление в производные хинина может быть количественно важным процессом в отношении метаболизма апоморфина.

Возраст, пол, вес, длительность болезни Паркинсона, доза одновременно принимаемой леводопы и продолжительность терапии апоморфином, по-видимому, не играют никакой роли в клиренсе апоморфина.

Фармакокинетические исследования апоморфина у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Однако, поскольку апоморфин интенсивно метаболизируется в печени, печёночная недостаточность является основным противопоказанием к применению этого противопаркинсонического препарата.

Болезнь Паркинсона (тяжёлое течение), недостаточно контролируемая приёмом пероральных препаратов (наличие феномена «on-off» — «включения-выключения», проявляющегося резким переходом от состояния относительного благополучия на фоне действия леводопы к обездвиженности).

Хронический алкоголизм (все стадии). Необходимость быстрого удаления из желудка ядовитых веществ и недоброкачественных продуктов питания (при невозможности проведения промывания желудка).

Повышенная чувствительность, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, риск развития желудочно-кишечных кровотечений; стенокардия, кардиосклероз, атеросклероз сосудов головного мозга; артериальная гипотензия; открытые формы туберкулёза с кавернами и наклонностью к лёгочным кровотечениям; состояние после ожогов желудка кислотами и щелочами; беременность, кормление грудью, пожилой возраст; отравления опиатами и анксиолитиками.

Психические расстройства в анамнезе после приёма противопаркинсонических препаратов.

Недавние тяжёлые сердечно-сосудистые заболевания.

Наличие риска развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (апоморфин, особенно в высоких дозах, может увеличить риск увеличения интервала QT).

Выраженные нарушения водно-электролитного баланса.

Апоморфин следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к тошноте и рвоте.

Прерывистое введение апоморфина, в дополнение к непрерывной инфузии, не рекомендуется для пациентов, у которых есть «вкл.» реакция на леводопу, которая сопровождается тяжёлой дискинезией или дистонией.

С особой осторожностью применять при начале терапии у пожилых и/или ослабленных пациентов. Поскольку апоморфин может вызывать гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном, следует соблюдать осторожность при назначении апоморфина пациентам с заболеваниями сердца (особенно лицам с постуральной гипотензией в анамнезе) или пациентам, принимающих вазоактивные лекарственные средства (например, антигипертензивные средства).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проведено.

Противопоказано применение во время беременности.

Применение в период грудного вскармливания

Выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение в период кормления грудью.

Влияние на фертильность

Исследования не проводились.

Как рвотное средство

Как рвотное средство апоморфина гидрохлорид применяют при необходимости быстрого удаления из желудка токсических веществ и недоброкачественных продуктов питания, особенно когда невозможно произвести промывание желудка. Действие наступает через несколько минут после подкожной инъекции. Вводят под кожу взрослым по 0,002–0,005 г (0,2–0,5 мл 1 % раствора), детям (от 2-летнего возраста) — по 0,001–0,003 г.

Как отхаркивающее средство

Как отхаркивающее средство применяют редко из-за кратковременности действия. Обычно назначают для этой цели в микстурах взрослым по 0,001–0,005 г, детям 2–5 лет — по 0,0005–0,001 г, 6–12 лет — по 0,001–0,0025 г.

Высшие дозы для взрослых: разовая внутрь 0,01 г, под кожу 0,005 г; суточная внутрь 0,03 г, под кожу 0,01 г.

Детям в возрасте до 2 лет апоморфин не назначают.

В наркологической практике

В наркологической практике апоморфином пользуются для лечения алкоголизма.

Для выработки условнорефлекторной отрицательной реакции на алкоголь вводят апоморфина гидрохлорид под кожу в разовой дозе от 0,002 г до 0,01 г (0,2–1 мл 1 % раствора), индивидуально подбирая дозу, вызывающую у данного больного рвоту. Спустя 3–4 минуты после введения апоморфина дают больному в руки рюмку с 30–50 мл алкогольного напитка, которым он злоупотребляет. При начале тошноты предлагают выпить глоток напитка, после чего следует его нюхать и полоскать им рот. Когда тошнота резко усилится и больной почувствует приближение рвоты, он должен выпить ещё глоток алкогольного напитка. Обычно через 1–15 минут после появления тошноты развивается рвота. Сеансы проводят 1–2 раза в день.

Для выработки стойкой отрицательной реакции на алкоголь требуется 15 — 30 сеансов.

Для лечения алкогольного абстинентного состояния и патологического влечения к алкоголю вне абстиненции предложено применять апоморфин по следующему методу: препарат дают в желатиновых капсулах (во избежание раздражения слизистой оболочки полости рта), начиная с разовой дозы 10 мг; далее в течение дня через каждые 2 часа постепенно повышают дозу на 10 мг до ощущения тошноты или рвоты. Предыдущая доза, не вызывающая тошноты или рвоты, является для данного больного терапевтической. Эту дозу назначают ежедневно через каждые 2 часа (за исключением ночного времени) в течение 5–7 дней. Для улучшения всасывания рекомендуется давать препарат после еды, богатой белками и жирами, а для повышения стойкости препарата добавлять в капсулу аскорбиновую кислоту.

Иногда раствор апоморфина вводят под кожу при остром алкогольном опьянении; часто апоморфин вызывает перед рвотой успокоение, затем (через 5–30 минут) сон.

Лечение болезни Паркинсона

В виде инъекций, режим дозирования в соответствии с применяемой лекарственной формой.

Основные нежелательные эффекты обусловлены стимуляцией дофаминергических рецепторов.

В зависимости от частоты возникновения выделены следующие группы побочных эффектов: очень частые (>1/10), частые (>1/100, <1/10), не частые (>1/1000, <1/100), редкие (>1/10000, <1/1000), очень редкие (<1/10000, включая отдельные сообщения), частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• Нечасто: гемолитическая анемия, тромбоцитопения.
• Редко: эозинофилия.
• Частота неизвестна: гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

• Редко: из-за присутствия метабисульфита натрия повышается риск развития аллергических реакций (анафилактические реакции и бронхоспазм).

Психические расстройства

• Очень часто: галлюцинации
• Часто: нервно-психические расстройства (включая преходящую лёгкую спутанность сознания и зрительные галлюцинации).
• Частота неизвестна: агрессивность, возбуждение, нарушение контроля над побуждениями (как и на фоне приема других агонистов дофамина (патологические азартные игры, повышенное либидо, гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное поедание).

Нарушения со стороны нервной системы

• Часто: преходящий седативный эффект при каждой дозе апоморфина гидрохлорида в начале терапии, сонливость, головокружение.
• Нечасто: Апоморфин может вызывать дискинезию во время «периода включения», которые в некоторых случаях могут быть тяжёлыми, а у некоторых пациентов могут привести к прекращению терапии.
• Частота неизвестна: обморок, головная боль.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

• Нечасто: ортостатическая гипотензия.
• Частота неизвестна: бледность кожных покровов.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• Часто: тошнота, рвота.
• Частота неизвестна: запор, гиперсаливация.

Общие нарушения и реакции в месте применения

• Очень часто: у большинства пациентов развиваются реакции в месте инъекции, особенно при постоянном применении, такие как подкожные узелки, уплотнения, эритема, болезненность и панникулит. Ряд других местных реакций (таких как раздражение, зуд, также могут возникать синяки и боль.
• Нечасто: некроз и изъязвление в месте инъекции.
• Частота неизвестна: периферический отёк.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

• Часто: зевота.
• Нечасто: затруднение дыхания.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

• Нечасто: местная и генерализованная сыпь.

Сочетание противопоказано

Противорвотные нейролептики

Взаимный антагонизм между дофаминергическим агентом и нейролептиками. Следует использовать противорвотные средства, лишенное экстрапирамидных эффектов.

Нежелательные комбинации

Рекомендуется избегать сочетания апоморфина с другими лекарственными препаратами, которые увеличивают интервал QT.

Антипсихотические нейролептики (кроме клозапина)

Взаимный антагонизм с нейролептиками. Апоморфин может вызывать или усугублять психотические расстройства. Если нейролептическое лечение требуется у пациентов с болезнью Паркинсона, которые получают лечение дофаминергическими препаратами, доза последних должна постепенно уменьшаться до полной отмены (внезапная отмена дофаминергических препаратов ведёт к риску возникновения «злокачественного нейролептического синдрома»).

Тетрабеназин

Взаимный антагонизм между дофаминергическим препаратом и тетрабеназином.

Комбинации должны быть приняты во внимание

Другие седативные лекарственные препараты

Увеличение депрессии центральной нервной системы.

Дапоксетин

Риск увеличения нежелательных лекарственных реакций, таких как, в частности, головокружение или обмороки.

Клозапин

Существует потенциальное взаимодействие между клозапином и апоморфином. При этом клозапин может также быть использован для уменьшения симптомов психотических осложнений. Если пациенты с болезнью Паркинсона, получающие лечение агонистами дофамина, нуждаются в применении нейролептиков, может быть рассмотрено постепенное снижение дозы апоморфина при введении с помощью мининасоса и/или шприцевого насоса (редко сообщалось о симптомах, указывающих на злокачественный нейролептический синдром при резкой отмене дофаминергической терапии).

Лекарственные средства, угнетающие рвотный центр (антипсихотические лекарственные средства, морфин, хлоралгидрат, бромиды), снижают эффективность апоморфина.

Поскольку апоморфин может вызывать артериальную гипотензию, даже при одновременном применении с домперидоном, следует соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями сердца или у пациентов, принимающих вазоактивные лекарственные средства, такие как антигипертензивные средства, и особенно у пациентов с ортостатической гипотензией в анамнезе.

Перед началом и во время применения апоморфина в комбинации с домперидоном следует тщательно оценивать факторы риска индивидуально у каждого пациента. Важные факторы риска включают серьёзные сопутствующие заболевания сердца, такие как застойная сердечная недостаточность, тяжёлая печёночная недостаточность или значительное нарушение электролитного баланса.

Следует оценивать целесообразность одновременного приёма лекарств, которые могут повлиять на электролитный баланс или метаболизм CYP3A4.

Апоморфин, особенно в высоких дозах, может приводить к удлинению интервала QT, следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с риском развития аритмии типа «пируэт». Рекомендуется проводить мониторинг на предмет влияния на интервал QT. Необходимо выполнить ЭКГ:

• до начала лечения домперидоном
• на этапе начала лечения апоморфином
• по клиническим показаниям после.

Пациенты должны сообщать обо всех симптомах со стороны сердца, в том числе учащённое сердцебиение, обморок или состояния, близкое к обмороку. Они должны сообщать о клинических изменениях, которые могут привести к гипокалиемии, таких как гастроэнтерит или начало терапии диуретиками.

При каждом посещении врача следует вновь оценивать вес факторы риска.

Сообщалось о случаях гемолитической анемии у пациентов, получавших леводопу и апоморфин. Следует регулярно проводить анализы крови при одновременном применении леводопы и апоморфина.

Рекомендуется соблюдать осторожность при сочетании апоморфина с другими лекарственными средствами, особенно, обладающими узким терапевтическим диапазоном.

Психоневрологическая симптоматика присутствует у многих пациентов с прогрессирующей болезнью Паркинсона. Имеются данные о том, что у некоторых пациентов они могут усугубляться приёмом апоморфина. При применении апоморфина у таких пациентов следует соблюдать особую осторожность.

Апоморфин может вызывать сонливость, а другие агонисты дофамина могут вызывать эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона. Пациенты должны быть проинформированы об этом и соблюдать осторожность при вождении автомобиля или управления механизмами во время лечения апоморфином. Если подобные побочные эффекты ярко выражены следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращения терапии.

Импульсивное расстройство личности

Пациенты должны регулярно находиться под наблюдением на предмет развития импульсивного расстройства личности. Сами пациенты и лица, осуществляющие уход, должны быть осведомлены о симптомах импульсивного расстройства личности: патологические влечения к азартным играм, повышенное либидо и гиперсексуальность, компульсивные траты или покупки, переедание и компульсивное переедание, которые могут возникать у пациентов, получающих агонисты дофамина, в том числе апоморфин. При появлении таких симптомов следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или прекращении приёма препарата.

У пациентов, получавших апоморфин, наблюдались случаи развития синдрома дофаминовой дисрегуляции (DDS-синдром), приводящему к чрезмерному потреблению препарата. Перед началом лечения пациентов и лиц, обеспечивающих уход, следует предупредить о потенциальном риске его развития.

Апоморфин оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами. Пациенты, у которых апоморфин вызывает такие побочные явления как сонливость и/или внезапные эпизоды сна, должны быть проинформированы о необходимости воздерживаться от вождения или участия в деятельности (например, при работе с механизмами), пока такие побочные действия не пройдут.

• АТХ

  G04BE07, N04BC07

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы моторики ЖКТ, в том числе рвотные средства

• Коды МКБ 10

  F10.0 Острая интоксикация

  X40–X49 Случайное отравление и воздействие ядовитыми веществами

  X45 Случайное отравление и воздействие алкоголем

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)