Аргатробан

Аргатробан — антикоагулянт, низкомолекулярный прямой ингибитор тромбина. Обратимо связывается с активным центром тромбина. Для антитромботической активности аргатробан не требует присутствия кофактора антитромбина III. Аргатробан проявляет свои антикоагулянтные эффекты, ингибируя катализируемые тромбином или индуцированные реакции, включая образование фибрина, активацию факторов свёртывания V, VIII и XIII, активацию белка C и агрегацию тромбоцитов.

Аргатробан ингибирует тромбин с константой ингибирования (Ki) 0,04 мкМ. При терапевтических концентрациях аргатробан практически не влияет на родственные сериновые протеазы (трипсин, фактор Ха, плазмин и калликреин).

Аргатробан способен ингибировать действие как свободного, так и тромб-ассоциированного тромбина.

Распределение

Аргатробан распределяется главным образом во внеклеточной жидкости, о чём свидетельствует объём распределения (V_d) 174 мл/кг (12,18 л у взрослого 70 кг). Аргатробан на 54 % связывается с белками плазмы, причём связывание с альбумином и α₁-кислым-гликопротеином составляет 20 и 34 % соответственно.

Биотрансформация

Основным путём метаболизма аргатробана является гидроксилирование и ароматизация 3-метилтетрагидрохинолинового кольца в печени. Образование каждого из 4 известных метаболитов катализируется in vitro микросомальными ферментами цитохрома P450 печени человека CYP3A4/5. Первичный метаболит (M1) имеет в 3–5 раз более слабые антикоагулянтные эффекты, чем аргатробан. Неизменный аргатробан является основным компонентом в плазме крови. Концентрации M1 в плазме варьируются от 0 % до 20 % от концентрации исходного аргатробана. Другие метаболиты (M2–M4) определяются в очень малых количествах в моче и не обнаруживаются в плазме или фекалиях. Эти данные вместе с отсутствием эффекта эритромицина (мощного ингибитора CYP3A4/5) на фармакокинетику аргатробана свидетельствуют о том, что метаболизм CYP3A4/5 не является важным путём элиминации in vivo.

Общий клиренс аргатробана составляет примерно 5,1 мл/кг/мин (0,31 л/кг/час) при дозе до 40 мкг/кг/мин. Конечный период полувыведения (T_½) аргатробана сотавляет 39–51 минут.

Элимимнация

Аргатробан выделяется прежде всего с фекалиями, предположительно через желчную секрецию. В исследовании, в котором ¹⁴C-аргатробан (5 мкг/кг/мин) вводили в течение 4 часов здоровым субъектам, примерно 65 % радиоактивности выделялось с фекалиями в течение 6 дней после начала инфузии. Приблизительно 22 % радиоактивности выявлялось в моче в течение 12 часов после начала инфузии.

Профилактика или лечение тромбоза у взрослых с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, в том числе при чрескожном коронарном вмешательстве.

• Повышенная чувствительность к аргатробану;
• массивное кровотечение.

Применение при беременности

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения аргатробана при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков вреда для плода.

При необходимости применения при беременности следует взвесить ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения аргатробана в период грудного вскармливания не проведено. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Аргатробан был обнаружен в грудном молоке в исследованиях на животных.

После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении кормления грудью или применения аргатробана.

Аргатробан вводится внутривенно.

Гепариновая тромбоцитопения

В том числе с тромботическими осложнениями: начальная доза — 2 мкг/кг/мин внутривенно, максимальная доза — 10 мкг/кг/мин внутривенно.

Коронарная ангиопластика

Начальная доза — 350 мкг/кг в течение 3–5 минут, затем инфузия 25 мкг/кг/мин. Определяют активированное время свёртывания через 5–10 минут и следят за ним в течение всей процедуры; если активированное время свёртывания <300 с, повторно вводят 150 мкг/кг струйно и увеличивают скорость инфузии на 5 мкг/кг/мин; если активированное время свёртывания >450 с, скорость инфузии уменьшают до 15 мкг/кг/мин и определяют активированное время свёртывания через 5–10 минут.

• Тошнота;
• рвота;
• понос;
• боль в животе;
• лихорадка;
• головная боль;
• боли в спине;
• незначительное кровотечение;
• раздражение в месте инъекции.

Гепарин

Если аргатробан применяется после прекращения терапии гепарином, необходимо дать достаточно времени для того, чтобы эффект гепарина на активированное парциальное тромбопластиновое время уменьшился до начала терапии аргатробаном.

Оральные антикоагулянтные лекарственные средства

Фармакокинетические межлекарственное взаимодействие между аргатробаном и варфарином (7,5 мг внутрь) продемонстрированы не были. Однако одновременное использование аргатробана и варфарина (5–7,5 мг внутрь, затем 2,5–6 мг/день в течение 6–10 дней) приводит к пролонгации АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) и международного нормализованного отношения.

Ацетилсалициловая кислота/парацетамол

Не было выявлено никаких взаимодействий между аргатробаном и комбинации ацетилсалициловая кислота/парацетамол при одновременном введении.

Тромболитики

Безопасность и эффективность аргатробана при совместном приёме с тромболитическими средствами не установлены.

Антагонисты гликопротеина IIb/IIIa

Безопасность и эффективность аргатробана при совместном приёме с антагонистами гликопротеина IIb/IIIa не установлены.

Риск кровотечения

Необъяснимое падение гематокрита или артериального давления на фоне приёма аргатробана может указывать на кровотечение. Сообщалось о случаях внутричерепного и забрюшинного кровоизлияния. Риск кровотечения на фоне приёма аргатробана может возрастать при тяжёлой гипертензии, сразу после поясничной пункции, спинальной анестезии, обширной хирургической операции (особенно с участием головного мозга, спинного мозга или глаз), гематологических нарушений, связанных с повышенной склонностью к кровотечения и желудочно-кишечных заболеваниях, сопровождаемых образованием язв.

Совместное использование аргатробана с антиагрегантными средствами, тромболитиками и другими антикоагулянтами может увеличить риск кровотечения.

Использование при печёночной недостаточности

При использовании аргатробана у пациентов с печёночной недостаточностью необходимо снижение дозы аргатробана. Достижение стабильного уровня АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) может занять больше времени и потребовать больше корректировок дозы аргатробана у пациентов с печёночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной печёночной функцией. Кроме того, после прекращения инфузии аргатробана у пациентов с печёночной недостаточностью полное изменение антикоагулянтных эффектов может потребовать более 4 часов из-за уменьшения клиренса и увеличения периода полувыведения аргатробана. Необходимо избегать использования высоких доз аргатробана у пациентов, перенёсших ЧКВ, имеющих клинически значимое заболевание печени или уровни АСТ/АЛТ, в 3 раза превышающие верхний предел нормы.

• АТХ

  B01AE03

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Код МКБ 10

  D69.5 Вторичная тромбоцитопения

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)