Атрианс
Лекарственная форма
раствор для инфузий
Состав
Действующее вещество: неларабин 5 мг;
вспомогательные вещества: натрия хлорид 4,5 мг, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида для доведения значения pH до уровня 5,5-6,5 (среднее значение pH — 6,0), вода для инъекций до объёма 1,0 мл.
Описание
Прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Неларабин является пролекарством 9-β-D-арабинофуранозилгуанина (ара-Г), аналога дезоксигуанозина. Под действием аденозиндезаминазы неларабин быстро трансформируется в ара-Г, и затем, в результате фосфорилирования, образуется его 5-монофосфат и далее — ара- гуанозинтрифосфат (ара-ГТФ). В результате накопления ара-ГТФ в бластных клетках при лейкозе он конкурентно встраивается в цепь ДНК, что вызывает подавление синтеза ДНК и, следовательно, гибель клетки, In vitro было показано, что Т-клетки более чувствительны к цитотоксическим эффектам неларабина по сравнению с В-клетками.
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальная концентрация (Сmах) ара-Г в плазме крови достигается по окончанию инфузии неларабина и в среднем выше, чем Сmах неларабина, что предполагает быструю и интенсивную трансформацию пролекарства в лекарство. После двухчасовой инфузии неларабина в дозе 1500 мг/м2 взрослым больным средние значения Сmах неларабина и ара-Г составляли 13,9 мкмоль и 115 мкмоль, соответственно. Средние значения площадей под кривой «концентрация–время» (AUC) неларабина и ара-Г составляли 13,5 мкмоль/ч и 571 мкмоль/ч, соответственно, после инфузии 1500 мг/м2. Внутриклеточная Стах для ара-ГТФ достигается через 3-25 часов на первые сутки курсового лечения. Средние внутриклеточные значения Cmax и AUC ара-ГТФ составляли 95,6 мкмоль и 2214 мкмоль/ч для указанной дозы.
Связывание с белками плазмы крови и распределение
Неларабин и ара-Г характеризуются большим объёмом распределения. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) у взрослых и детей составлял, соответственно, 115 л/м2 и 89,4 л/м2. Кажущийся объём распределения ара-Г (Vss/F) составляет 44,8 л/м2 и 32,1 л/м2 у взрослых и детей, соответственно.
Связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови незначительно и составляет менее 25 %, для обоих компонентов оно не зависит от концентрации в диапазоне до 600 мкмоль.
Не отмечено кумуляции ни неларабина, ни ара-Г, в том числе при схеме введения "1, 3, 5 сутки".
Внутриклеточные концентрации ара-ГТФ в лимфобластах определялись в течение продолжительного периода после инфузии неларабина. Отмечена кумуляция ара-ГТФ внутри клеток при повторных инфузиях неларабина по схеме "1, 3, 5" с увеличением значений Сmах и AUC(O-t) на третий день лечения на 50 % и 30%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями для первого дня курса.
Метаболизм
Основным путём биотрансформации неларабина является О-деметилирование аденозиндезаминазой с образованием ара-Г, далее метаболизирующегося до гуанина. Кроме того, неларабин частично гидролизуется до метилгуанина, который затем подвергается О- деметилированию с образованием гуанина. На следующем этапе происходит N- дезаминирование гуанина с образованием ксантина и его окислением до мочевой кислоты.
Выведение
Неларабин и ара-Г быстро выводятся из плазмы крови, период полувыведения составляет, соответственно, 30 минут и 3 часа после инфузии в дозе 1500 мг/м2. Средний клиренс неларабина при введении в дозах от 104 до 2900 мг/ м2 у взрослых и детей составлял, соответственно, 138 л/ч/м и 125 л/ч/м в день 1. Кажущийся клиренс ара-Г сравним в обеих возрастных группах и составляет 9,5 л/ч/м2 у взрослых и 10,8 л/ч/м2 у детей в день 1.
Неларабин и ара-Г выводятся частично почками. Среднее количество, выводимое почками, составляет для неларабина и ара-Г, соответственно, 5,3 % и 23,2% от введённой дозы в течение 24 ч после инфузии неларабина в день 1. Почечный клиренс составляет в среднем 16,4 л/ч для неларабина и 4,9 л/ч для ара-Г.
Особые группы пациентов
Дети
Основные фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
Пожилые
Нет отличий в основных фармакокинетических параметрах.
Пациенты с нарушением функции почек
В клинические исследования включались пациенты с клиренсом креатинина выше 80 мл/мин, с нарушением. функции почек слабой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) и умеренной (клиренс креатинина менее 50 мл/мин) степеней. Средний кажущийся клиренс ара-Г на 7 % ниже у пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Различий в эффективности и безопасности препарата не отмечено.
Пациенты с нарушением функции печени:
Нет данных
Клиническая эффективность и безопасность
Неларабин показал клиническую эффективность в рекомендованной «взрослой» и «детской» дозе у пациентов в двух независимых клинических исследованиях — CALGB 19801 и COG Р9673. У взрослых с острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т-лимфомой после двух и более курсов индукции монотерапия неларабином привела к полной ремиссии (ПР) в 18 % случаев (ДИ 95%: 6%-37 %) при продолжительности полной ремиссии от 15 до 195+ недель; выживаемость через- I год составила 29 %, что подтверждает клиническую эффективность препарата в этой группе пациентов, которым ранее проводилось интенсивное лечение. Близкие показатели были получены у детей и пациентов не старше 21 года с рецидивирующим или рефрактерным острым Т-клеточным лимфобластным лейкозом или Т- лимфомой после двух и более курсов индукции (группа 02): монотерапия неларабином вызывала полную ремиссию в 13 % случаев (ДИ 95%: 4%-27 %) при продолжительности ПР от 4,7 до 36,4 недель; выживаемость через 1 год составила 14 %.У некоторых пациентов после двух и более курсов неэффективной индукции, в период достигнутой на фоне ионотерапии неларабином полной ремиссии была произведена трансплантация стволовых клеток крови. На момент трансплантации продолжительность полной ремиссии составляла 1,6 — 9,3 недели у детей и 6,3 — 195,4+ недель у. взрослых. В исследовании PGAA2001 данные о восстановлении гематологических показателей были получены у 21 из 27 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Из них у 20 пациентов (95 %) было подтверждено восстановление уровня нейтрофилов. В исследовании PGAA2002 данные о восстановлении гематологических показателей получены у 6 из 7 пациентов, которым после терапии неларабином выполнялась трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. У 3 из них (50 %) отмечено восстановление уровня нейтрофилов.
Интересно, что у рефрактерных пациентов, после неэффективного курса индукции, терапия неларабином обеспечила впечатляющую частоту полной ремиссии — 18 % у взрослых и детей после двух и более предшествовавших курсов индукции и 44 % у детей после одного предшествовавшего курса индукции. Помимо пациентов, достигших полной ремиссии, у одного взрослого пациента и у трёх детей с рефрактерным течением заболевания была достигнута полная ремиссия при необязательной нормализации гематологических параметров.
Показания
- Т-клеточная лимфобластная лимфома
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
Беременность и лактация
Нет данных.
Способ применения и дозы
Курс лечения неларабином может проводиться только специалистом, имеющим опыт в применении противоопухолевых препаратов.
Препарат предназначен для внутривенных инфузий в неразведённом виде.
Взрослые (16 лет и старше)
Рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2, внутривенно, в течение 2 ч, в дни 1, 3 и 5, каждые 21 день.
Дети (до 16 лет)
Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2, внутривенно, в течение 1 ч, последовательно 5 дней (дни 1–5), каждые 21 день.
Модификация дозы
Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше по критериям токсичности Национального Института Рака. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность.
Пациенты с нарушением функции почек: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования при клиренсе креатинина менее 50- мл/мин. Учитывая- частичное выведение почками, требуется тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Пациенты с нарушением функции печени: недостаточно данных для формирования конкретных рекомендаций по коррекции режима дозирования.
Побочные эффекты
Безопасность неларабина оценивалась для общей популяции пациентов, включённых в клинические исследования. Общая оценка безопасности проводилась для 103 взрослых и 84 детей, включённых в контролируемые клинические исследования. Наиболее частые нежелательные явления: утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, нарушения кроветворения, расстройства дыхательной системы и повышение температуры тела. Нейротоксичность дозозависима. Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в соот ветствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 ООО, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата.
Инфекции и инвазии:
Очень часто: инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, грибковые инфекции. Имеются отдельные сообщения о развитии фатальных оппортунистических инфекций.
Зарегистрирован один случай развития у взрослого прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефало- патии, подтверждённой биопсией.
Новообразования (доброкачественные и злокачественные, включая кисты и полипы) у взрослых
Часто: синдром лизиса опухоли.
Со стороны метаболизма
Очень часто: гипокатиемия (дети). Часто: гипокатиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые), увеличение концентрации креатинина в крови.
Со стороны крови, системы кроветворения и лимфатической системы:
Очень часто: фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые).
Со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых:
Часто: снижение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (у взрослых):
Очень часто: одышка, кашель. Часто: плевральный выпот, свистящие хрипы.
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто:
взрослые: диарея, тошнота, рвота, запор.
Часто: взрослые: стоматит, боли в животе; дети: диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей
Очень часто: дети: увеличение активности «печёночных» трансаминаз.
Часто: гипербилирубинемия, взрослые: повышение концентрации аспартат-
аминотрансферазы.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто:
взрослые: миалгия.
Часто: взрослые: мышечная слабость, боли в спине, артралгия, боли в конечностях;
дети: артралгия, боли в конечностях.
Со стороны организма в целомОчень часто. взрослые: отёки, периферические отёки, повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.
Часто: взрослые: нарушение походки,
дети: повышение температуры тела, боли, утомляемость, астения.
Со стороны органов зрения у взрослых
Часто: снижение остроты зрения.
Со стороны нервной системы и психики
Очень часто:
взрослые: головокружение, снижение чувствительности, парестезии, сонливость; периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль.
Часто: взрослые: спутанность сознания, амнезия, извращение вкуса, нарушение контроля равновесия тела, затуманенность зрения, судороги (включая конвульсии, эпипептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор;
дети: сонливость, снижение чувствительности, парестезии;
судороги (включая конвульсии, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия, спутанность сознания.
Очень редко: демиелинизация, восходящаяпериферическая нейропатия, сходная по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barre). Зарегистрирован один случай фатального эпилептического статуса у пациента детского возраста
Нежелательные явления, представленные ниже, были сформированы на основании пострегистрационного наблюдения.
Нарушения со стороны скелетно- рабдомиолиз (острый некроз скелетных мышц), увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови.
Передозировка
Симптомы и признаки:
Предположительно передозировка препарата сопровождается симптомами тяжёлой нейротоксичности, миелосупрессией и может иметь фатальные последствия.
Лечение
Симптоматическая терапия. Гемодиализ не эффективен.
Взаимодействие
Неларабин и ара-Г не являются субстратами или ингибиторами гликопротеина-Р и не подавляют активность цитохромов Р450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4). Кроме того, связывание неларабина и ара-Г с белками плазмы крови человека'является слабым (менее 25 %) и не зависит от концентрации. Таким образом, этот механизм не может в достаточной мере обеспечивать возможные лекарственные взаимодействия.
Пентостатин (дезоксикоформицин) является мощным ингибитором аденозиндезаминазы (АДА). В исследованиях цитотоксичности in vitro было выявлено повышение концентрации неларабина, подавляющей рост клеток (IC50), пропорционально увеличению концентрации ингибиторов АДА. Изученные ингибиторы АДА не влияли на значение IC50 ара-Г. Согласно результатам исследований in vitro с использованием других ингибиторов АДА, эффективность неларабина может снижаться в присутствии пентостатина; Одновременное применение неларабина и ингибиторов аденозиндезаминазы не рекомендуется.
Особые указания
Неларабин является активным цитостатиком. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитостатиками.
Необходим строгий мониторинг состояния пациента из-за риска развития нейротокснческих явлений. Перечень нежелательных реакций, связанных с проявлением нейротокснчности приведён в разделе «Нежелательные реакции» настоящей инструкции.
Нейротоксичность является дозолимитпрующим фактором. Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести н выше но критериям токсичности Национального Института Рака.
К группе риска развития нейротокснческих проявлений могут относится пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или краниоспинальное облучение.
Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше). Возможно, что пациенты 65 лет и старше также относятся к группе повышенного риска по развитию нейротокснческих эффектов препарата.
У пациентов с риском лизиса опухоли рекомендуется проведение внутривенной регидратации в соответствии с принятыми стандартами для предотвращения гиперурикемии. Следует рассмотреть необходимость одновременного назначения аллопуринола.
Не рекомендуется иммунизация живыми вакцинами у пациентов со сниженным иммунным статусом из-за опасности развития инфекции.
Требуется постоянный мониторинг формулы крови, включая содержание тромбоцитов, из-за возможной гематологической токсичности препарата (см. также раздел «Нежелательные реакции»),
Неларабин оказывает генотоксическое действие на клетки млекопитающих.
Женщинам и мужчинам во время терапии неларабином и как минимум в течение 3-х месяцев после её окончания необходимо использовать надёжные методы контрацепции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами
Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению автомобилем и работе с механизмами, требующей быстроты реакции.
Форма выпуска
Раствор для инфузий 5 мг/мл.
Хранение
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном от детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту
Классификация
-
Фармакотерапевтическая группа
-
АТХ
-
Действующее вещество
Подробнее по теме
Ознакомьтесь с дополнительными сведениями о препарате Атрианс: