Азтреонам + Авибактам

Азтреонам + Авибактам — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Азтреонам

Азтреонам — синтетический моноциклический бета-лактамный антибиотик для парентерального применения. Структурно отличается от других бета-лактамных антибиотиков (таких как пенициллины, цефалоспорины). Ядром молекулы является альфа-метил-3-амино-моно-бактамная кислота. Подавляет синтез клеточной стенки, действует бактерицидно.

Связывается с транспептидазами и нарушает завершающие этапы синтеза клеточной стенки бактерий. Обладает высоким сродством к пенициллин-связывающему белку 3.

Высокоустойчив к бета-лактамазам (в том числе пенициллиназам и цефалоспориназам) грамотрицательных бактерии. Обладает мощной и специфической активностью in vitro в отношении грамотрицательных аэробных возбудителей, включая Pseudomonas aeruginosa.

Бактерицидное действие проявляется в широком интервале значений pH и в анаэробных условиях.

Активен в отношении следующих микроорганизмов как in vitro, так и in vivo: Citrobacter spp , включая Citrobacter freundii, Enterobacter spp., включая Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae (включая ампициллин-устойчивые и др. пенициллиназопродуцирующие штаммы), Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. , включая Serratia marcescens.

Следующие штаммы были чувствительны in vitro, однако, клиническое значение этих данных неизвестно: Aeromonas hydrophila, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая пенициллиназопродуцирующие штаммы), Pasteurella multocida, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Yersinia enterocolitica.

Устойчивы к препарату грамположительные аэробные кокки и бактерии, Acinetobacter spp., анаэробные микроорганизмы, микоплазмы и другие внутриклеточные патогены, Mycobacterium spp.

Авибактам

Авибактам —является ингибитором бета-лактамаз не бета-лактамной структуры. Авибактам образует ковалентную связь с ферментом, которая не подвергается гидролизу. Ингибирует бета-лактамазы классов A и C и некоторые бета-лактамазы класса D по Ambler, включая бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), КРС и ОХА-48 карбапенемазы, а также ферменты AmpC. Авибактам не ингибирует бета-лактамазы класса B (металло-бета-лактамазы) и не способен ингибировать многие бета-лактамазы класса D. Авибактам не обладает клинически значимой антибактериальной активностью in vitro. Авибактам не индуцирует транскрипцию AmpC-type β-lactamases у Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii или Pseudomonas aeruginosa in vitro в концентрациях, использовавшихся для лечения пациентов.

Авибактам помогает азтреонаму уничтожать некоторые бактерии, которые он не может убить самостоятельно.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max):

• Азтреонам — 54,46 мг/л;
• Авибактам — 11,29 мг/мл.

AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») (0–24, в равновесном состоянии):

• Азтреонам — 841,22 мг × ч/л;
• Авибактам — 165,7 мг × ч/л.

Распределение

Связь с белками плазмы:

• Азтреонам — 38 %;
• Авибактам — 8 %.

Объём распределения (V_d):

• Азтреонам — 21,4 л;
• Авибактам — 37,8 л.

Биотрансформация

Азтреонам — метаболизируется минимально.

Авибактам — метаболизм в микросомах и гепатоцитах не наблюдался, неизменённый авибактам является основным лекарственным компонентом в плазме и моче человека после приёма [¹⁴C]-авибактама.

Элиминация

Период полувыведения (T_½):

• Азтреонам — 2,03 ч;
• Авибактам — 2,04 ч.

Клиренс (Cl):

• Азтреонам — 10,2 л/час;
• Авибактам — 18 л/час.

Экскреция

Основной путь выведения — почечная экскреция посредством канальцевой секреции и клубочковой фильтрации.

Неизменённый в моче:

• Азтреонам — 64,2-75,9%;
• Авибактам — 83,8-100%.

Изменённые и неизменённые в кале:

• Азтреонам — ~12%;
• Авибактам — <0,25%.

Лечение у взрослых пациентов старше 18 лет следующих бактериальных инфекций:

• осложнённые инфекции брюшной полости;
• госпитальная или внутрибольничная пневмония, включая пневмонию, развивающуюся у пациентов, подключённых к аппарату искусственной вентиляции лёгких (ИВЛ);
• пиелонефрит;
• инфекции, вызываемые с аэробными грамотрицательными бактериями, в отношении которых другие антибиотики неактивны или не могут быть применены.

• Гиперчувствительность к азтреонаму, авибактаму;
• гиперчувствительность к любому другому типу бета-лактамных антибактериальных препаратов, например, пенициллинам, цефалоспоринам или карбапенемам.

• Беременность;
• лактация.

Препарат может нанести вред нарождённому ребёнку. Препарат можно применять во время беременности только в случае отсутствия альтернатив, когда польза для матери превышает риск для плода.

При грудном вскармливании необходимо принять решение о том, следует ли прекратить грудное вскармливание или воздержаться от лечения с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Данные о возможном влиянии препарата на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Рекомендуемая доза

Обычная доза составляет 1500 мг азтреонама и 500 мг авибактама (один флакон) каждые 6 часов. Первая доза препарата выше — 2000 мг азтреонама и 670 мг авибактама.

Подобно всем лекарственным препаратам комбинация Азтреонам + Авибактам может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

Серьёзные нежелательные реакции

Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу, если у пациента проявляются какие-либо из следующих серьёзных нежелательных реакций, которые наблюдались нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) —может потребоваться неотложная медицинская помощь:

• Отёк лица, губ, глаз, языка и/или горла, крапивница и трудности при глотании или дыхании.
• Тяжёлая, продолжительная диарея или диарея с кровью (может сопровождаться болью в животе или лихорадкой).
• Внезапное появление сильной сыпи, волдырей или шелушения кожи, возможно сопровождающихся высокой температурой или болью в суставах.

Другие возможные нежелательные реакции, которые могут наблюдаться при применении комбинации Азтреонам + Авибактам

Необходимо немедленно сообщить лечащему врачу или медсестре о следующих замеченных нежелательных реакциях.

Часто — могут возникать не более чем у 1 человека из 10

• Снижение количества эритроцитов.
• Изменение количества тромбоцитов.
• Спутанность сознания.
• Головокружение.
• Диарея.
• Тошнота или рвота.
• Боль в животе.
• Повышенный уровень печёночных ферментов.
• Сыпь.
• Воспаление вены.
• Воспаление вены с образованием в ней тромба.
• Боль или отёчность в месте введения препарата в вену.
• Лихорадка.

Нечасто — могут возникать не более чем у 1 человека из 100

• Увеличение количества эозинофилов и лейкоцитов.
• Бессонница.
• Энцефалопатия.
• Головная боль.
• Снижение чувствительности в полости рта (болевой, тактильной, температурной).
• Нарушение вкусового восприятия.
• Нарушение ритма сердца.
• Кровотечение.
• Пониженное артериальное давление.
• Покраснение кожи лица с ощущением жара («приливы»),
• Спазм бронхов, вызывающий затруднение дыхания.
• Желудочное кровотечение.
• Язвы в полости рта.
• Повышение уровней некоторых веществ в крови (гамма-глутамилтрансфераза, щелочная фосфатаза, креатинин).
• Кожный зуд.
• Пурпурные пятна, напоминающие гематомы, пурпура, крапивница, петехии.
• Чрезмерное потоотделение.
• Дискомфорт в грудной клетке.
• Слабость.

Редко — могут возникать не более чем у 1 человека из 1000

• Инфекции влагалища, в том числе грибковые.
• Панцитопения.
• Существенное снижение количества нейтрофилов.
• Увеличение времени свёртываемости крови.
• Спонтанное образование кровоподтёков.
• Результат прямой или непрямой пробы Кумбса (антиглобулиновый тест) может оказаться положительным — то есть недостоверным. Данный тест выполняется для обнаружения антител к эритроцитам.
• Судорожные приступы.
• Ощущения онемения, покалывания.
• Двоение в глазах.
• Вертиго.
• Шум в ушах.
• Одышк).
• Свистящее дыхание.
• Чихание.
• Заложенность носа.
• Неприятный запах изо рта.
• Воспаление печени.
• Пожелтение кожи и глаз.
• Мышечная боль.
• Болезненная чувствительность молочных желёз.
• Общее плохое самочувствие.

Неизвестно — исходя из имеющихся данных частоту возникновения определить невозможно.

• Суперинфекция.

Внезапная боль в груди, которая может быть признаком потенциально серьёзной аллергической реакции — синдрома Коуниса, отмечавшегося при применении других лекарственных препаратов этого же типа. В этом случае следует незамедлительно обратся к врачу или медсестре.

Необходимо сообщить лечащему врачу о том, что пациент применяет, недавно применял или может начать применять какие-либо другие препараты.

In vitro авибактам является субстратом транспортёров OAT1 и OAT3, которые могут способствовать активному его захвату из кровотока, и таким образом, его экскреции. Пробенецид (мощный ингибитор JAT) подавляет это поглощение на 56–70 % in vitro, и, следовательно, при комбинированном применении с авибактамом может влиять на выведение последнего. Клинические исследования взаимодействия авибактама и пробенецида не проводились, поэтому не рекомендуется применять авибактам в комбинации с пробенецидом.

Реакции гиперчувствительности

• Наблюдаемые реакции гиперчувствительности включают сыпь, приливы и бронхоспазм.
• До начала лечения в анамнезе были реакции гиперчувствительности на азтреонам и авибактам.
• При возникновении повышенной чувствительности немедленно прекратить приём и начать приём соответствующих лекарственных средств и/или поддерживающую терапию.

Серьёзные кожные заболевания

• Токсический эпидермальный некролиз, связанный с применением азтреонама, наблюдался у пациентов, перенёсших трансплантацию костного мозга с множественными факторами риска, включая сепсис, лучевую терапию и другие сопутствующие препараты, связанные с токсическим эпидермальным некролизом.
• Прекратить приём препарата, если возникнет серьёзная кожная реакция.

Нежелательные реакции со стороны печени

• Может наблюдаться повышение уровня печёночных трансаминаз.
• Необходимо контролировать лабораторные показатели функции печени во время лечения, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или принимающих сопутствующие гепатотоксичные препараты.
• Рассмотреть возможность прекращения приёма препарата при возникновении повышения уровня трансаминаз, если это клинически показано, и наблюдать за пациентом для устранения любых соответствующих клинических и лабораторных изменений.

Диарея, ассоциированная с Clostridioides difficile

• (C. difficile)-ассоциированная диарея зарегистрирована практически для всех системных антибактериальных препаратов, включая комбинацию Азтреонам + Авибактам, и может варьироваться по степени тяжести от лёгкой диареи до фатального колита.
• Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору толстой кишки и может привести к чрезмерному росту C. difficile.
• C. difficile продуцирует токсины A и B, которые способствуют развитию (C. difficile)-ассоциированной диареи.
• Гипертоксинпродуцирующие штаммы C. difficile вызывают повышенную заболеваемость и смертность, поскольку эти инфекции могут быть рефрактерны к антимикробной терапии и могут потребовать колэктомии.
• Рассмотреть возможность (C. difficile)-ассоциированная диарея у всех пациентов с диареей после применения антибактериальных препаратов.
• Необходим тщательный анализ истории болезни, поскольку (C. difficile)-ассоциированная диарея может возникнуть спустя более чем 2 месяца после приёма антибиотика.
• Если есть подозрение или подтверждение диагноза (C. difficile)-ассоциированной диареи, может потребоваться прекращение приёма антибактериальных препаратов, не направленных против C. difficile.
• Необходимо контролировать уровень жидкости и электролитов по мере необходимости, дополняя потребление белка, контролировать антибактериальное лечение C. difficile и проводить хирургическое обследование по клиническим показаниям.

Развитие устойчивых к лекарствам бактерий

• Назначение антибиотиков при отсутствии доказанной или сильно подозреваемой бактериальной инфекции вряд ли принесёт пользу и повышает риск развития устойчивых к препаратам бактерий.

Не проводилось исследований влияния препарата на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами, однако нежелательные реакции (например, головокружение) могут повлиять на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

• АТХ

  J01DF51

• Фармакологическая группа

  Монобактамы в комбинации с другими препаратами