Каберголин

Каберголин обладает гипопролактинемическим действием.

Каберголин — синтетический алкалоид спорыньи, производное эрголина, агонист допаминовых D₂-рецепторов. Характеризуется выраженным и длительным пролактинснижающим действием, обусловленным прямой стимуляцией D₂-дофаминовых рецепторов лактотропных клеток гипофиза. Оказывает терапевтическое действие при гиперпролактинемии, уменьшая выраженность таких её проявлений как нарушения менструального цикла (олигоменорея, аменорея), бесплодие, галакторея; импотенция, снижение либидо.

При приёме более высоких доз по сравнению с дозами для снижения концентрации пролактина в плазме крови, каберголин обладает центральным дофаминергическим эффектом вследствие стимуляции D₂-рецепторов.

Действие препарата носит дозозависимый характер. Снижение концентрации пролактина в плазме крови отмечается в течение 3 часов после приёма препарата и сохраняется в течение 7–28 дней у здоровых добровольцев и пациенток с гиперпролактинемией и до 14–21 дня — у женщин в послеродовом периоде.

Каберголин обладает высоко селективным действием и не влияет на базальную секрецию других гормонов гипофиза и кортизола. Пролактинснижающее действие препарата является дозозависимым, как в отношении выраженности, так и длительности действия.

Единственным фармакодинамическим эффектом, не связанным с терапевтическим действием, является снижение артериального давления. Максимальный гипотензивный эффект развивается обычно через 6 часов после однократного приёма препарата; степень снижения артериального давления и частота развития гипотензивного эффекта дозозависимы.

Абсорбция

После приёма внутрь каберголин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 0,5–4 часа. Приём пищи не влияет на всасывание и распределение каберголина.

Распределение

Связывание каберголина (при концентрации 0,1–10 нг/мл) с белками плазмы составляет 41–42 %.

Биотрансформация

В моче обнаружены метаболиты каберголина: 6-аллил-8р-карбокси-эрголин в количестве 4–6 % от принятой дозы. Содержание в моче 3 дополнительных метаболитов не превышает 3 % от принятой дозы. Все метаболиты в значительно меньшей степени (по сравнению с каберголином) ингибируют секрецию пролактина.

Элиминация

Период полувыведения составлял 63–68 часа у здоровых добровольцев и 79–115 часов у пациенток с гиперпролактинемией.

При таком периоде полувыведения равновесное состояние достигается через 4 недели. В моче и кале обнаружено, соответственно, 18 % и 72 % от принятой дозы. Содержание неизменённого каберголина в моче составляет 2–3 %.

Фармакокинетика имеет линейный характер до дозы 7 мг/сут.

Доклинические данные по безопасности

Как показано в доклинических исследованиях, каберголин безопасен в значительном диапазоне доз и не имеет тератогенного, мутагенного или канцерогенного эффекта.

• Предотвращение физиологической лактации после родов:
• подавление уже установившейся послеродовой лактации;
• лечение нарушений, связанных с гиперпролактинемией, включая аменорею, олигоменорею, ановуляцию, галакторею;
• пролактинсекретирующие аденомы гипофиза (микро- и макропролактиномы);
• идиопатическая гиперпролактинемия;
• синдром «пустого» турецкого седла в сочетании с гиперпролактинемией.

• Повышенная чувствительность к каберголину или любым алкалоидам спорыньи;
• послеродовая или неконтролируемая артериальная гипертензия;
• нарушения функции сердца и дыхания вследствие фиброзных изменений в лёгких, перикарде, клапанах сердца или забрюшинном пространстве, или наличие таких состояний в анамнезе;
• при длительной терапии: анатомические признаки патологии клапанного аппарата сердца (такие как. утолщение створки клапана, сужение просвета клапана, смешанная патология сужение и стеноз клапана), подтверждённые эхокардиографическим исследованием (ЭхоКГ), проведённым в начале терапии;
• одновременное применение с антибиотиками-макролидами;
• риск послеродового психоза;
• беременность и развившиеся на её фоне преэклампсия и эклампсия;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 16 лет (безопасность и эффективность препарата не установлены);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

• Сердечно-сосудистые заболевания;
• синдром Рейно;
• гипотония,
• болезнь Паркинсона;
• тяжёлые психотические или когнитивные нарушения (в том числе в анамнезе);
• пептическая язва, желудочно-кишечные кровотечения;
• тяжёлая печёночная недостаточность (рекомендуется применение более низких доз);
• почечная недостаточность;
• одновременное применение с препаратами, оказывающими гипотензивное действие (из-за риска развития ортостатической гипотензии).
• пожилой возраст;
• продолжительное лечение каберголином.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения каберголина при беременности не проведено.

Беременность должна быть исключена до начала терапии. Пациенток следует предупредить о необходимости информирования врача о планируемой, предполагаемой или состоявшейся беременности для решения вопроса о продолжении или прекращении терапии.

В случае наступления беременности необходимо отметить приём препарата с учётом соотношения пользы для матери и плода.

При беременности применение каберголина не рекомендуется за исключением случаев крайней необходимости с тщательной оценкой соотношения ожидаемой пользы к возможному риску для женщины и плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения каберголина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли каберголин в человеческое грудное молоко. Каберголин и его метаболиты обнаружены в грудном молоке лактирующих крыс.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Планирование беременности

Женщинам, которые не планируют беременность, рекомендуется применять негормональные средства контрацепции во время лечения каберголином и после его окончания.

Женщинам, планирующим беременность, рекомендуется зачать не ранее чем через 1 месяц после отмены каберголина.

Внутрь.

Для предотвращения лактации — однократно в первый день после родов в дозе 1 мг. Для подавления уже имеющейся лактации — в течение двух дней по 250 мкг каждые 12 часов.

При лечении гиперпролактинемии дозы подбирают индивидуально. Начальная доза обычно — 500 мкг в неделю, как правило, в один приём (иногда в виде двух разделенных доз). В дальнейшем при необходимости дозу постепенно повышают — на 500 мкг в неделю с интервалом 1 месяц. Обычно терапевтическая доза составляет 1–2 мг в неделю, в ряде случаев она может быть повышена до 4,5 мг в неделю. Если недельная доза превышает 1 мг, то её рекомендуется разделить на 2 приёма. В некоторых случаях эффективна доза 250–500 мкг в неделю.

При паркинсонизме доза устанавливается индивидуально, в зависимости от схемы лечения, и составляет 0,5–3 мг 1 раз/сут.

У пациентов с повышенной чувствительностью к дофаминергическим препаратам вероятность развития побочных явлений можно уменьшить, начав терапию каберголином в более низкой дозе (например, по 0,25 мг 1 раз в неделю), с последующим постепенным се увеличением до достижения терапевтической дозы. Для улучшения переносимости препарата при возникновении выраженных побочных явлений возможно временное снижение дозы, с последующим постепенным её увеличением (например, увеличение на 0,25 мг в неделю каждые две недели).

Частота побочных эффектов классифицирована в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения: очень часто — не менее 10 %; часто — не менее 1 %, но менее 10 %; нечасто — не менее 0,1 %, но менее 1 %; редко — не менее 0,01 %, но менее 0,1 %; очень редко (включая единичные случаи) — менее 0,01 %.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, дискинезия; часто — галлюцинации, нарушения сна, спутанность сознания, головная боль, сонливость, депрессия; нечасто — гиперкинезия, бред, психотическое расстройство, внезапное наступление сна, обморок; редко — гемионопсия. Возможны избыточная сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания, особенно у пациентов с болезнью Паркинсона.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота; часто — запоры, диспепсия, гастрит, рвота; нечасто — нарушения функции печени, дискинезия желчевыводящих путей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — периферические отёки, сердечная вальвулопатия (в том числе регургитация) и связанные с ней нарушения (перикардит и перикардиальный выпот); часто — постуральная гипотензия, стенокардия, сердцебиение, покраснение лица; нечасто — спазм сосудов пальцев; редко — эритромелалгия.

Со стороны системы кроветворения

Часто — снижение гемоглобина, гематокрита и/или эритроцитов (>15 % по сравнению с исходным уровнем).

Со стороны половой системы

Часто — повышение либидо.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка; нечасто — нарушения дыхания, дыхательная недостаточность; редко — плеврит, лёгочный фиброз, кровотечение из носа.

Дерматологические реакции

Нечасто — сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — судороги икроножных мышц, увеличение КФК в крови.

Общие реакции

Часто — астения, усталость, боль в груди, боли в пояснице; нечасто — реакции гиперчувствительности; редко — отёки, усталость.

Прочие

Редко — фиброз, судороги в пальцах.

Симптомы

Тошнота, рвота, снижение артериального давления, нарушения сознания/психозы или галлюцинации.

Лечение

Если показано, следует предпринять меры по восстановлению артериального давления. Кроме того, при выраженной симптоматике со стороны центральной нервной системы (галлюцинации) может потребоваться применение антагонистов дофамина.

Одновременное применение с алкалоидами спорыньи во время длительной терапии каберголином не рекомендуется.

Антагонисты дофамина (фенотиазины, бутирофеноны, тиоксантены, метоклопрамид и др.), так ослабляют действие каберголина.

Каберголин нельзя применять одновременно с антибиотиками-макролидами (например, эритромицином), так как это может привести к увеличению системной биодоступности каберголина.

Одновременный приём с препаратами, имеющими высокую степень связывания с белками плазмы, с малой вероятностью может влиять на связь каберголина с белками плазмы.

Учитывая фармакодинамику каберголина (гипотензивное действие), необходимо принимать во внимание взаимодействие с лекарственными средствами, снижающими артериальное давление.

Перед назначением каберголина с целью лечения нарушений, связанных с гиперпролактинемией, необходимо провести полное исследование функции гипофиза.

При увеличении дозы пациенты должны находиться под наблюдением врача с целью установления наименьшей эффективной дозы, обеспечивающей терапевтический эффект. После того, как будет подобран эффективный режим дозирования, рекомендуется проводить регулярное (1 раз в месяц) определение концентрации пролактина в сыворотке крови.

Нормализация содержания пролактина обычно наблюдается в течение 2–4 недели лечения.

После отмены каберголина обычно наблюдается рецидив гиперпролактинемии, однако у некоторых пациенток отмечается стойкое подавление концентрации пролактина в течение нескольких месяцев. У большинства женщин овуляторные циклы сохраняются в течение не менее 6 месяцев после отмены препарата.

После длительного приёма каберголина у пациентов наблюдались плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия. В некоторых случаях пациенты получали предшествующую терапию эрголиновыми агонистами дофаминовых рецепторов. Поэтому каберголин следует применять с осторожностью пациентам с текущими проявлениями и/или клиническими симптомами нарушений функций сердца, в том числе в анамнезе.

После прекращения приёма каберголина у пациентов с диагнозом плевральный выпот/плевральный фиброз и вальвулопатия отмечалось улучшение симптомов. Следует регулярно проводить мониторинг состояния пациента на предмет развития фибротических нарушений. Первый раз ЭхоКГ должна быть проведена через 3–6 месяцев после начала терапии. Затем данное исследование необходимо проводить в зависимости от клинической оценки состояния пациента, уделяя особое внимание симптомам, описанным выше, как минимум каждые 6–12 месяцев терапии.

Применение каберголина вызывает сонливость. У пациентов с болезнью Паркинсона применение агонистов дофаминовых рецепторов может вызвать внезапное засыпание. В подобных случаях рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить терапию.

Каберголин восстанавливает овуляцию и фертильность у женщин с гиперпролактинемическим гипогонадизмом. Поскольку беременность может наступить ещё до восстановления менструации, рекомендуется проводить тесты на беременность не реже одного раза в 4 недели в течение периода аменореи, а после восстановления менструации — каждый раз, когда отмечается задержка менструации более, чем на 3 дня. Женщинам, желающим избежать беременности, следует использовать барьерные методы контрацепции во время лечения препаратом, а также после его отмены до повторения ановуляции. Женщины, у которых наступила беременность, должны находиться под наблюдением врача для своевременного выявления симптомов увеличения гипофиза, поскольку во время беременности возможно увеличение размеров уже существовавших опухолей гипофиза.

Каберголин следует назначать в более низких дозах пациентам с тяжёлой печёночной недостаточностью (класс C по классификации Чайлд-Пью), которым показана длительная терапия препаратом. При однократном применении таким пациентам дозы 1 мг отмечалось увеличение AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с менее выраженной печёночной недостаточностью.

Исследований по применению препарата у пациентов пожилого возраста с нарушениями, связанными с гиперпролактинемией, не проводилось. Безопасность и эффективность препарата у детей младше 16 лет не установлены.

Пациенты, принимающие каберголин, должны воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и другой потенциально опасной деятельности, требующей концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  G02CB03, N04BC06

• Фармакологическая группа

  Дофаминомиметики

• Код МКБ 10

  E22.1 Гиперпролактинемия

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)