Церезим^®

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Каждый флакон содержит:

Активный ингредиент: имиглюцераза** 200 ЕД или 400 ЕД*. Вспомогательные вещества: маннитол, натрия цитрата дигидрат, лимонной кислоты моногидрат, полисорбат 80.

* ЕД обозначает количество фермента, которое катализирует гидролиз 1 микромоля синтетического субстрата пара-нитрофенил P-D-ппокопиранозида (pNP-Glc) за 1 минуту при температуре 37 °C.

** Имиглюцераза — это модифицированная форма кислой бета-глюкозидазы человека, продуцируемая клетками яичников китайских хомячков с помощью рекомбинантной ДНК-технологии, с маннозной модификацией для направленного взаимодействия с макрофагами.

Лиофилизированный порошок или лиофилизат белого или почти белого цвета.

Для длительной ферменто-заместительной терапии у пациентов с подтверждённым диагнозом болезни Гоше первого типа (без нейронопатических проявлений) или третьего типа (с хроническими нейронопатическими проявлениями), у которых имеются клинически значимые не неврологические проявления данного заболевания.

К не неврологическим проявлениям болезни Гоше относятся один или более из следующих симптомов:

• анемия (после исключения других причин, таких, как дефицит железа);
• тромбоцитопения;
• костные заболевания (после исключения других причин, таких как дефицит витамина D);
• гепатомегалия или спленомегалия.

Повышенная чувствительность к активному ингредиенту или другим компонентам препарата.

Следует соблюдать осторожность при введении препарата пациентам, у которых наблюдается образование антител или симптомов повышенной чувствительности к Цередазе (альглюцеразе).

Ограниченное количество имеющихся данных об исходах 150 беременностей (главным образом основанных на спонтанных сообщениях и литературных данных) свидетельствует о том, что применение Церезима помогает контролировать болезнь Гоше во время беременности. Кроме того, эти данные не подтвердили наличия токсического действия Церезима на плод, вызывающего мальформации, хотя статистических данных было мало. Сообщения о гибели плода поступали редко и точно неизвестно, были ли эти случаи связаны с применением Церезима, или обусловлены наличием болезни Гоше.

Доклинических исследований на животных в отношении оценки влияния Церезима на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие не проводилось. Нет сведений о том, проникает ли Церезим через плаценту к развивающемуся плоду.

В каждом случае у беременных пациенток с болезнью Гоше и у тех, кто планирует беременность, необходима оценка соотношения риск-ожидаемая польза лечения. У забеременевших пациенток с болезнью Гоше может возникнуть период повышения активности заболевания во время беременности и в послеродовой период, что проявляется повышенным риском развития изменений со стороны костей, обострением цитопении, кровотечениями и повышением необходимости в гемотрансфузии. Как известно, беременность и грудное вскармливание оказывают стрессовое влияние на обмен кальция у матери и ускоряют процесс ремоделирования костной ткани. Это может вносить вклад в степень выраженности костных изменений при болезни Гоше.

Женщинам, не получавшим лечения, необходимо порекомендовать рассмотреть вопрос о начале терапии до зачатия с целью достижения оптимального уровня общего состояния. У женщин, получающих Церезим, должен быть рассмотрен вопрос о продолжении терапии на протяжении всей беременности. Для индивидуального подбора дозы в соответствии с потребностями пациентки и её реакцией на лечение необходим тщательный контроль течения беременности и клинических проявлений болезни Гоше. Нет данных о том, проникает ли действующее вещество препарата в грудное молоко или нет, однако, вероятнее всего данный фермент все-таки поступает в желудочно-кишечный тракт ребёнка.

Для внутривенной инфузии. Каждый флакон Церезима предназначен только для однократного применения. После восстановления и разведения препарат вводят путём в/в инфузий. При первых инфузиях Церезим необходимо вводить со скоростью, не превышающей 0,5 ЕД/кг/мин. Впоследствии скорость инфузии можно увеличить, но не более чем до 1 ЕД/кг/мин. Увеличение скорости инфузии должно проводиться под наблюдением медицинского работника. Инфузию Церезима можно проводить в домашних условиях у пациентов, у которых отмечалась хорошая реакция на введение препарата в течение нескольких месяцев. Решение о возможности введения препарата дома принимается после получения соответствующей оценки и рекомендаций лечащего врача. Инфузия Церезима самим пациентом или лицом, осуществляющим уход, требует подготовки, проводимой медицинским работником в условиях клиники. Пациенту или лицу, осуществляющему за ним уход, объясняется техника проведения инфузии и необходимость ведения дневника. Пациентам, у которых появились нежелательные явления в ходе инфузии, необходимо немедленно прекратить инфузию и обратиться за медицинской помощью. Для последующих инфузий могут потребоваться условия клиники. Доза и частота инфузий не должны изменяться при проведении их дома, а также не должны изменяться без наблюдения медицинского работника. Вследствие гетерогенности и мультисистемной природы болезни Гоше режим дозирования должен быть индивидуальным для каждого пациента и основываться на всесторонней оценке клинических проявлений заболевания. Только после чёткого определения индивидуальной реакции пациента на лечение (в отношении всех соответствующих клинических проявлений заболевания) может быть проведена коррекция дозы и частоты введения препарата либо для поддержания уже достигнутых оптимальных показателей клинического состояния, либо для последующего улучшения тех клинических показателей, которые ещё не были нормализованы.

Различные режимы дозирования продемонстрировали эффективность в отношении некоторых или всех не неврологических проявлений заболевания. Применение начальных доз 60 ЕД/кг однократно каждые 2 недели продемонстрировало улучшение гематологических и висцеральных параметров в течение 6 месяцев терапии, а продолжение лечения приводило к приостановлению прогрессирования или уменьшало выраженность костных поражений. Применение доз по 15 ЕД/кг однократно каждые 2 недели продемонстрировало улучшение гематологических показателей и сокращение органомегалии, но не влияло на параметры костной системы. Обычная частота инфузий составляет один раз в 2 недели; это та частота, в отношении которой приведено большинство данных. Обычно частота инфузий составляет один раз в 2 недели. Исследование поддерживающей терапии раз в 4 недели (Q4) в той же суммарной дозе, что и при терапии раз в 2 недели (Q2), было проведено у взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 тина. Изменения в уровне гемоглобина, числе тромбоцитов, размере селезёнки и печени, показателе костных кризов и изменений со стороны костной ткани по сравнению с исходными значениями составляли предварительно определённую комбинированную конечную точку исследования; достижение и поддержание установленного положительного терапевтического эффекта по гематологическим и висцеральным проявлениям болезни Гоше составляли дополнительную конечную точку. 63 % пациентов, получавших режим Q4, и 81 %, получавших Q2, соответствовали комбинированной конечной точке при оценке через 24 месяца; различия не были статистически достоверны при доверительном интервале 95 % (-0,357; 0,058). 89 % пациентов, получавших терапию в режиме Q4, и 100 %, получавших в режиме Q2, соответствовали конечной точке, основанной на положительном терапевтическом эффекте; различия не были статистически достоверны при доверительном интервале 95 % (-0,231; 0,060). Режим Q4 может быть терапевтически обоснован для некоторых взрослых пациентов с устойчивыми остаточными проявлениями болезни Гоше 1 типа, но в данный момент имеется мало клинических данных.

Применение у детей

Нет необходимости в специальном подборе дозы для детей. Исследований эффективности препарата в отношении неврологических симптомов у пациентов с хроническими нейронопатическими проявлениями болезни Гоше не проводилось, поэтому специальный режим дозирования для лечения этих проявлений не установлен. Необходимо регулярно оценивать реакцию пациентов на лечение и корректировать применяемые дозы (увеличивать или снижать) на основании всесторонней оценки реакции пациента в отношении всех клинических проявлений заболевания. Только после чёткого определения и стабилизации индивидуальной реакции пациента на лечение (в отношении всех соответствующих клинических проявлений заболевания), может быть проведена коррекция дозы для продолжения эффективного лечения, при условии продолжения тщательного наблюдения за реакцией пациента на лечение и общим состоянием его здоровья. Обычно интервалы между контрольными обследованиями пациента составляют от 6 до 12 месяцев.

Инструкция по восстановлению и разведению препарата

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий восстанавливают водой для инъекций с последующим разведением с помощью 0,9 % раствора натрия хлорида для в/в инъекций и затем вводят путём в/в инфузии.

На основании индивидуального для пациента режима дозирования необходимо определить число флаконов, содержимое которых должно быть восстановлено, и достать их из холодильника. В некоторых случаях допускается небольшое изменение дозы во избежание неполного использования содержимого флаконов. Дозы могут округляться до наиболее близкой величины, соответствующей числу полных флаконов, но так, чтобы ежемесячно вводимая доза существенно не изменялась. Восстановление и разведение препарата должны проводиться в асептических условиях.

Восстановление

Содержимое каждого флакона восстанавливают добавлением 5,1 мл (для дозировки 200 ЕД) или 10,2 мл (для дозировки 400 ЕД) воды для инъекций, избегая введения воды для инъекций сильной струёй, после чего осторожно перемешивают раствор, не допуская образования пены. Объём восстановленного раствора составляет 5,3 мл (для дозировки 200 ЕД) или 10,6 мл (для дозировки 400 ЕД), а pH восстановленного раствора — приблизительно 6,1. Восстановленный раствор должен быть прозрачным, бесцветным и не должен содержать посторонних частиц. После восстановления необходимо сразу же развести содержимое флаконов. Перед разведением необходимо провести визуальный осмотр восстановленного раствора на наличие посторонних частиц и изменение цвета. Нельзя использовать флаконы при наличии в полученном растворе посторонних частиц или при изменении цвета раствора. После восстановления содержимое флаконов сразу разводится, препарат не хранится для последующего применения.

Разведение

Восстановленный раствор содержит 40 ЕД имиглюцеразы в 1 мл. Извлекаемый объём восстановленного раствора из каждого флакона составляет 5,0 мл (для дозировки 200 ЕД). Извлекается 5,0 мл (для дозировки 200 ЕД) или 10,0 мл (для дозировки 400 ЕД) восстановленного раствора из каждого флакона, полученный объём объединяется, затем его разводят 0,9 % раствором хлорида натрия для в/в инъекций до общего объёма 100–200 мл. Полученный раствор осторожно перемешивают.

Ниже представлены нежелательные реакции, классифицированные по системам органов и частоте возникновения часто (от >1/100 до <1/10), нечасто (от >1/1,000 до <1/100) и редко (от >1/10 000 до <1/1 000)). В каждой группе нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Нарушения со стороны нервной системы Нечасто Головокружение, головная боль, парестезия*.

Нарушения со стороны сердца Нечасто Тахикардия*, цианоз*.

Нарушения со стороны сосудистой системы Нечасто Приливы*, гипотензия*.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Одышка*, кашель*.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нечасто Рвота, тошнота, спастические боли в животе, диарея.

Нарушения со стороны иммунной системы Часто Реакции гиперчувствительности.

Редко Анафилактические реакции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Крапивница/ангионевротический отек*, зуд*, сыпь*.

Нарушения со стороны скелетно — нечасто Артралгия, боли в спине* мышечной и соединительной ткани.

Общие расстройства и нежелательные Нечасто Чувство дискомфорта, жжение и отёк в месте инъекции, реакции в месте введения препарата стерильный абсцесс в месте инъекции, дискомфорт в области грудной клетки*, лихорадка, озноб, чувство усталости.

Приблизительно у 3 % пациентов были выявлены симптомы, свидетельствующие о гиперчувствительности (обозначенные * в таблице выше). Они были зарегистрированы в ходе инфузий или сразу после них. Как правило, такие симптомы купируются применением антигистаминных препаратов и/или глюкокортикоидов. Пациентам следует порекомендовать прекратить инфузию препарата и связаться с лечащим врачом при появлении таких симптомов.

О случаях передозировки препарата не сообщалось. У пациентов использовались дозировки до 240 ЕД/кг однократно раз в две недели.

Исследований взаимодействия препарата не проводилось. Поэтому препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

При ведении пациентов с болезнью Гоше лечащим врачам необходимо консультироваться с врачами, имеющими опыт терапии данной патологии. Врачам и медицинским работникам рекомендуется регистрировать пациентов с болезнью Гоше, включая тех, у которых были отмечены нейропатические проявления данного заболевания, в регистре пациентов с болезнью Гоше Объединённой международной группы по изучению болезни Гоше (ICGG). Данный лекарственный препарат содержит натрий и вводится внутривенно после разведения в 0,9 % растворе хлорида натрия. После разведения раствор содержит 0,62 ммоль натрия (200 ЕД/5 мл) или 1,24 ммоль натрия (400 ЕД/10 мл).

Это необходимо принимать во внимание пациентам, находящимся на диете с ограничением соли.

Разведённый раствор рекомендуется вводить через проходной фильтр, обладающий низкой бслковосвязывающей активностью, с диаметром пор 0,2 мкм для удаления частиц белка, что не приведёт к снижению активности имиглюцеразы. Разведённый раствор рекомендуется вводить пациенту сразу или не позднее 3 ч после его приготовления. Разведённый 0,9 % раствором натрия хлорида раствор препарата сохраняет свою химическую стабильность в течение 24 ч при хранении при температуре 2–8 °C в защищённом от света месте, однако, микробиологическая безопасность зависит от соблюдения асептических условий при восстановлении и разведении препарата.

Гиперчувствительность

Данные, полученные с использованием скринингового иммуносорбентного ферментного анализа (ELISA) и подтвержденные в ходе радиоиммунопреципитационно-го анализа, свидетельствуют о том, что в течение первого года терапии IgG-антитела к имиглюцеразе образуются приблизительно у 15 % пациентов, получающих терапию. Предполагают, что формирование IgG-антител у таких пациентов вероятнее всего происходит в течение первых 6 месяцев терапии, и что после 12 месяцев терапии антитела к Церезиму образуются редко. В связи с этим при подозрении на снижение ответа на терапию рекомендуется проводить периодический мониторинг уровня IgG-антител к имиглюцеразе. У пациентов, имеющих антитела к имиглюцеразе, существует более высокий риск развития реакций повышенной чувствительности. Если у пациента развиваются предполагаемые реакции повышенной чувствительности, рекомендуется провести исследование на наличие антител к имиглюцеразе. Как и при применении других внутривенных протеинсодержащих препаратов, возможно развитие тяжёлых реакций повышенной чувствительности аллергического типа, но они возникают редко. При возникновении таких реакций следует немедленно прекратить инфузию Церезима и предпринять соответствующие меры. Необходимо соблюдать действующие медицинские стандарты неотложной терапии.

Если у пациентов было зарегистрировано образование антител к Цередазе (альглюцеразе) или появление симптом (имиглюцеразой) должно проводиться с осторожностью.

Лёгочная гипертензия

Лёгочная гипертензия является известным осложнением болезни Гоше. Пациенты со спленэктомией в анамнезе имеют повышенный риск развития лёгочной гипертензии. Лечение Церезимом в большинстве случаев снижает потребность в проведении спленэктомии, а раннее начало терапии Церезимом снижало риск развития лёгочной гипертензии. Рекомендовано регулярное обследование на предмет выявления симптомов лёгочной гипертензии после постановки диагноза болезнь Гоше и в дальнейшем. Пациенты, которым поставлен диагноз лёгочная гипертензия, в частности, должны получать адекватные дозы Церезима для контроля болезни Гоше, а также у них должна проводиться оценка на предмет необходимости применения специальной терапии для лечения лёгочной гипертензии.

Церезим^® не влияет или несущественно влияет на способность управлять автомобилем и пользоваться механизмами.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 200 ЕД и 400 ЕД

Хранить при температуре 2 °C — 8 °C (в холодильнике). Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Ферментное средство

• АТХ

  A16AB02

• Действующее вещество

  Имиглюцераза