Дантролен

Дантролен — миорелаксант, применяемый преимущественно для предупреждения и лечения злокачественной гипертермии.

Механизм действия

Молекула рецептора дантролена не идентифицирована. Радиоактивно меченный дантролен натрия связывается со специфическими структурами поперечнополосатого мышечного волокна, а именно с t-трубочками и саркоплазматическим ретикулумом, однако кинетика связывания с этими двумя органеллами варьируется. Считается, что рианодин конкурирует за связывание кальция в этих органеллах; дополнительным доказательством специфичности связывания является то, что дантролен ингибирует связывание рианодина с тяжёлыми пузырьками саркоплазматического ретикулума скелетной мышцы кролика. При некоторых условиях дантролен будет снижать концентрации кальция в саркоплазме в состоянии покоя. Это может быть более важным в патологически измененной мышце (например, при синдроме злокачественной гипертермии у человека и при синдроме стресса у экспериментальных животных), чем в мышце с нормальной функцией.

Дантролен не связывается с теми же участками, что и препараты, блокирующие кальциевые каналы, такие как нитрендипин или кальмодулин. Электрофизиологические данные, свидетельствующие о том, что дантролен препятствует поступлению кальция из внеклеточной жидкости внутрь мышечного волокна, отсутствуют. Может быть одна причина, почему отсутствуют сообщения о параличе у животных или человека под воздействием дантролена: у мышечной клетки есть альтернативные источники кальция, на которые дантролен не оказывает влияния.

Независимо от молекулярного механизма, основным свойством дантролена натрия является то, что он снижает внутриклеточную концентрацию кальция в волокнах скелетных мышц.

Концентрации кальция могут снижаться как в состоянии покоя, так и в результате снижения высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума в ответ на стандартный стимул. Этот эффект наблюдался в волокнах поперечнополосатой мышцы некоторых видов животных и не наблюдается в миокарде. Возможно, быстрые волокна более чувствительны к действию дантролена натрия, чем медленные волокна.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследованиях in vitro и у животных наблюдались и другие разнообразные свойства дантролена натрия. Дантролен натрия может ингибировать высвобождение кальция из гладкого эндоплазматического ретикулума гладкой мышцы, но значимость этого наблюдения является спорной; например, дантролен натрия не оказывает влияния на изолированную гладкую мышцу мочевого пузыря человека. Дантролен натрия может также ингибировать высвобождение зависимого от кальция пресинаптического нейромедиатора. Клиническая значимость полученных данных не определена.

Исследования на изолированной функциональной мышце

Повышение внутриклеточной концентрации свободных ионов кальция является обязательным компонентом процесса возбуждения и сокращения скелетной мышцы. Поэтому дантролен натрия действует как миорелаксант посредством совершенно иного механизма, чем препараты, блокирующие нервно-мышечную передачу. В отличие от соединений, которые расслабляют скелетную мышцу, действуя главным образом на центральную нервную систему, дантролен натрия действует напрямую на мышечное волокно. В предсердиях кролика дантролен натрия действует сам по себе, но может выступать как антагонист инотропных агентов, которые действуют путём повышения уровня кальция внутри кардиомиоцита, например антоплеврина-а.

Мутагенность и канцерогенность

В настоящее время неизвестно, оказывает ли дантролен канцерогенное действие.

Распределение

Дантролен натрия является чрезвычайно липофобным препаратом. Кроме того, он не обладает гидрофильностью. Дантролен натрия связывается in vitro с человеческим сывороточным альбумином в молярном соотношении от 0,95 до 1,68. Константа ассоциации in vitro составляет от 2,3 до 5,4 × 10^-5 моль^-1. In vitro дантролен натрия может вытесняться из связи с альбумином варфарином, клофибратом и толбутамидом. Сведения об указанных взаимодействиях не подтверждены у человека. При однократном внутривенном введении первичный объём распределения составляет около 15 литров.

Метаболизм и выведение

Период полувыведения (T_½) из плазмы крови у большинства людей составляет от 5 до 9 часов, хотя имеются сообщения о диапазоне зарегистрированного периода полувыведения после однократной внутривенной дозы 12,1 ± 1,9 часа. Инактивация происходит в первую очередь посредством метаболизма в печени. Имеются два альтернативных метаболических пути. Большая часть препарата гидроксилируется до 5-гидроксидантролена.

Вспомогательный метаболический путь включает нитро-восстановление до аминодантролена, который затем ацетилируется (соединение F-490). 5-гидрокси-метаболит является миорелаксантом, обладающим почти такой же специфической активностью, как и исходная молекула, и может характеризоваться более длительным периодом полувыведения, чем исходное соединение. Соединение F-490 обладает намного меньшей специфической активностью и, вероятно, неактивно в концентрациях, достигаемых в клинических образцах. Метаболиты впоследствии выводятся с мочой в соотношении 79 5-гидроксидантролен: 17 соединение F-490: 4 неизменённый дантролен (соль или свободная кислота). Доля препарата, выводимая с калом, зависит от дозы.

• Злокачественная гипертермия.

• Повышенная чувствительность к дантролену.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дантролена при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования на животных выявили эмбриотоксичность дантролена.

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Дантролен противопоказан во время беременности, за исключением случаев острой необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дантролена в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции дантролена в человеческое молоко нет.

Дантролен следует применять у кормящих матерей, только в случае, если потенциальная польза перевешивает возможный риск для младенца.

Фертильность

Данные о влиянии препарата на фертильность у человека отсутствуют.

Внутривенно вводят профилактически за 1 час до наркоза взрослым из расчёта 2,5 мг (0,0025 г) на 1 кг массы тела; для лечебных целей — начиная с 1 мг/кг, постепенно увеличивая дозу до снятия синдрома (до общей дозы 10 мг/кг). Внутрь назначают из расчёта 4–8 мг/кг в день (разделённые на 3–4 приёма). Принимают в течение 1–2 дней до и после операции. В качестве антиспастического средства назначают, начиная с 25 мг в день с постепенным увеличением дозы на 25 мг каждые 4–7 дней до достижения необходимого эффекта. Максимальная суточная доза — 400 мг. Детям назначают в меньших дозах.

Резюме профиля безопасности

Имеются сообщения о случаях смерти после приступа злокачественной гипертермии, даже на фоне лечения дантроленом натрия; значения показателя частоты отсутствуют (до применения дантролена натрия смертность от приступов злокачественной гипертермии составляла приблизительно 50 %). Большинство из этих случаев смерти могут быть обусловлены поздним распознаванием, задержкой лечения, введением недостаточной дозы, отсутствием поддерживающей терапии, сопутствующим заболеванием и/или развитием отдалённых осложнений, таких как почечная недостаточность или ДВС-синдром. В некоторых случаях имеющихся данных недостаточно для полного исключения неэффективности лечения дантроленом натрия.

Внутривенное введение дантролена натрия здоровым добровольцам сопровождалось слабостью кистей и мышц нижних конечностей, а также субъективными жалобами со стороны центральной нервной системы.

Имеются редкие сообщения о развитии отёка лёгких в ходе лечения приступа злокачественной гипертермии, возможную роль в котором играли объём растворителя, используемого для разведения дантролена, и вводимый с ним маннитол. При попадании дантролена в ткани, окружающие вену, может развиваться их некроз.

Табличный перечень нежелательных реакций представлен ниже.

Частота не может быть установлена на основании имеющихся данных.

Сообщения о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях, развившихся в период после выдачи регистрационного удостоверения на лекарственный препарат. Это позволяет непрерывно контролировать соотношение пользы и риска лекарственного препарата.

Случаи передозировки не зарегистрированы.

Лечение симптоматическое.

Блокаторы каналов кальциевого вида при сочетании с дантроленом способны спровоцировать аритмию, гиперкалиемию и снизить количество сердечных сокращений.

Векурония бромид при сочетании с дантроленом в редких случаях может спровоцировать мышечно-нервную блокаду.

Эстрогены могут спровоцировать увеличение токсичности дантролена у пациентов женского пола старше 36 лет.

Комбинированное применение терапевтических доз дантролена натрия и верапамила у экспериментальных животных на фоне анестезии галотаном/альфа-хлоралозой приводило к фибрилляции желудочков и коллапсу в сочетании с выраженной гиперкалиемией. Имеются также сообщения о редких случаях гиперкалиемии и коллапса у пациентов, предрасположенных к синдрому злокачественной гипертермии, получающих внутривенный дантролен в сочетании с блокаторами кальциевых каналов.

Рекомендуется не использовать комбинацию внутривенного дантролена натрия и блокаторов кальциевых каналов, таких как верапамил, при рецидивах синдрома злокачественной гипертермии до выявления значимости этих изменений у человека. Введение дантролена может потенцировать действие векурония.

У некоторых пациентов для купирования злокачественной гипертермии требуется введение до 10 мг/кг дантролена. Человеку с массой тела 70 кг для введения этой дозы потребуется приблизительно 36 флаконов препарата. Такой объём вводится в течение приблизительно полутора часов.

Если для профилактики или лечения осложнения злокачественной гипертермии со стороны почек используется маннитол, при расчёте общей дозы маннитола, подлежащей введению, следует учитывать, что в каждом флаконе с 20 мг дантролена натрия содержится 3 грамма маннитола в качестве вспомогательного вещества.

В связи с высоким значением pH лекарственной формы дантролен и возможностью некротизации тканей, следует соблюдать осторожность для предотвращения попадания раствора для внутривенного введения в окружающие ткани.

Применение дантролена для купирования злокачественной гипертермии не является заменой поддерживающего лечения. Следует прекратить применение препаратов- триггеров, следить за повышением потребности в кислороде, при развитии метаболического ацидоза проводить симптоматическую терапию. При необходимости охлаждать пациента, оценивать количество выделяемой мочи и корректировать возникающие нарушения электролитного баланса.

Имеются сообщения о нарушениях функции печени на фоне терапии дантроленом натрия, в том числе о случаях гепатита и печёночной недостаточности со смертельным исходом. Несмотря на кратковременное применение препарата, риск нарушения функции печени может возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения, в соответствии с опытом применения дантролена в лекарственной форме для приёма внутрь. Однако у некоторых пациентов поражение печени носит характер идиосинкразической реакции или реакции гиперчувствительности и может возникать после однократного введения.

В послеоперационном периоде могут отмечаться такие симптомы, как снижение силы кисти, слабость мышц нижних конечностей (особенно при ходьбе вниз по лестнице), а также головокружение. Поскольку эти симптомы могут сохраняться в течение до 48 часов, в это время пациентам не следует управлять автомобилем или осуществлять другие виды опасной деятельности.

• АТХ

  M03CA01

• Фармакологическая группа

  н-Холинолитики (миорелаксанты)

• Коды МКБ 10

  G21 Вторичный Паркинсонизм

  G24.8 Прочие дистонии

  G35 Рассеянный склероз

  G82 Параплегия и тетраплегия

  G82.0 Вялая параплегия

  I64 Инсульт, не уточнённый как кровоизлияние или инфаркт

  T40 Отравление наркотиками и психодислептиками [галлюциногенами]

  T40.2 Отравление другими опиоидами

  T57.8 Токсическое действие других уточнённых неорганических веществ

  T88.3 Злокачественная гипертермия, вызванная анестезией

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)