Децитана

лиофилизованная масса или порошок белого или почти белого цвета

Действующее вещество: децитабин — 50,0 мг

Вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат — 37,65 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат — 81,75 мг

Лиофилизованная масса или порошок белого или почти белого цвета.

• Лечение миелодиспластического синдрома (МДС) всех типов у ранее леченых и не леченых взрослых пациентов;
• лечение впервые диагностированного первичного или вторичного (по классификации ВОЗ) острого миелоидного лейкоза у взрослых пациентов в возрасте от 65 лет и старше.

• Гиперчувствительность к децитабину или любому компоненту препарата;
• беременность и период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

• Печёночная недостаточность;
• тяжёлая почечная недостаточность;
• тяжёлые заболевания сердца (в том числе заболевания сердца с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, заболевания сердца в стадии декомпенсации);
• миелосупрессия.

Беременность

Женщинам, способным к деторождению, следует рекомендовать пользоваться эффективными средствами контрацепции и избегать беременности в период лечения децитабином (в том числе при лечении децитабином полового партнёра). Неизвестен период времени после окончания лечения препаратом Децитана, безопасный для наступления беременности. Данные по использованию Децитабина у беременных женщин отсутствуют. Исследования показали, что децитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей. Потенциальный риск у человека неизвестен. Приём препарата Децитана во время беременности противопоказан. В случае развития беременности в период лечения следует немедленно отменить препарат. Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать обратиться за консультацией по криоконсервации яйцеклеток до начала лечения препаратом Децитана.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выводится ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком. Децитабин в период грудного вскармливания противопоказан, поэтому при необходимости применения препарата Децитана грудное вскармливание следует прекратить.

Децитабин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических препаратов.

Децитабин вводят путём внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Рекомендованы 2 режима дозирования Децитабина: 5-ти дневный для лечения ОМЛ и 3-х или 5-ти дневный для лечения МДС. При обоих режимах рекомендуемая длительность лечения составляет минимум 4 цикла, однако для достижения ответа может потребоваться более 4-х циклов. У пациентов с ОМЛ среднее время ответа (полный ответ или полный ответ с неполным восстановлением уровня тромбоцитов) составляло 4,3 месяца. У пациентов с МДС при 5-ти дневном режиме дозирования в среднем ответ наступал через 3,5 цикла, а при 3-х дневном — через 3 цикла. Лечение можно продолжать, пока сохраняется ответ или стабилизация заболевания, т.е. отсутствует явное прогрессирование заболевания. Если после 4 циклов лечения гематологические показатели (содержание тромбоцитов и абсолютное содержание нейтрофилов) не вернутся к исходному уровню, а также в случае прогрессирования заболевания (увеличения количества бластных клеток в костном мозге или периферической крови) больной может быть расценён как не отвечающий на лечение, и следует рассмотреть возможность проведения альтернативной терапии.

Премедикация для профилактики тошноты и рвоты обычно не рекомендуется, хотя может проводиться при необходимости.

Режим дозирования при ОМЛ

Децитабин вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м²поверхности тела путём 1-часовой внутривенной инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют каждые 4 недели в зависимости от ответа на терапию и проявлений токсичности у пациента. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м². В случае пропуска очередной дозы её следует ввести как можно скорее. Данный режим лечения можно проводить амбулаторно.

Режим дозирования при МДС

Пятидневный режим дозирования

Децитабин вводят ежедневно в течение 5 последовательных дней в дозе 20 мг/м² поверхности тела путём 1-часовой внутривенной инфузии (т.е. всего 5 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют каждые 4 недели в зависимости от ответа на терапию и проявлений токсичности у пациента. Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл не должна превышать 100 мг/м². В случае пропуска очередной дозы её следует ввести как можно скорее. Данный режим лечения можно проводить амбулаторно.

Трёхдневный режим дозирования

Децитабин применяют в дозе 15 мг/м² поверхности тела путём непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3 дней (т.е. всего 9 доз в цикле лечения). Этот цикл повторяют примерно каждые 6 недель в зависимости от ответа на терапию и проявлений токсичности у пациента. Общая суточная доза не должна превышать 45 мг/м², а суммарная доза за цикл — 135 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее.

Лечение миелосупрессии и связанных с ней осложнений

Миелосупрессия и нежелательные явления, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения) часто встречаются у лечившихся ранее и у не леченых пациентов с ОМЛ и МДС. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения. Лечение может быть модифицировано у пациентов, у которых развилась миелосупрессия и связанные с ней осложнения, описанные ниже:

При ОМЛ

Лечение может быть отложено по усмотрению лечащего врача при возникновении у пациента осложнений, связанных с миелосупрессией, описанных ниже:

Фебрильная нейтропения (температура ≥38,5 °C и абсолютное количество нейтрофилов <1000/мкл);

Активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (т.е. требующая внутривенной противоинфекционной или интенсивной поддерживающей терапии);

Кровотечения (желудочно-кишечные, мочеполовые, лёгочные с количеством тромбоцитов <25000/мкл или в центральной нервной системе).

Лечение препаратом Децитана может быть возобновлено после улучшения или стабилизации состояния при адекватном лечении (противоинфекционной терапии, трансфузиях или введении колониестимулирующих факторов).

Понижение дозы препарата Децитана не рекомендуется.

При МДС

Пятидневный режим дозирования

Не рекомендуется снижение дозы для оптимизации терапии. Доза должна быть откорректирована как описано ниже:

• Коррекция дозы в первые 3 цикла

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3 и 4 степени, которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может сохраняться вплоть до окончания 3-го цикла лечения.

В течение первых трёх циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. До восстановления содержания гранулоцитов выше 500/мкл можно проводить сопутствующую антибактериальную терапию в соответствии с принятой в клинике практикой. Одновременно врач также должен рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов для профилактики или лечения инфекций у больных МДС.

Аналогично, для достижения наилучшего эффекта в условиях умеренной тромбоцитопении (содержание тромбоцитов <25000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. В случаях кровотечений можно проводить сопутствующее переливание тромбоцитарной массы.

• Коррекция дозы после 3-его цикла

Введение очередной дозы следует отложить при развитии следующей токсичности, расцененной, по крайней мере, как возможно связанной с применением препарата:

Тяжёлые осложнения миелосупрессии (инфекции и/или кровотечение, не купирующиеся на фоне адекватной терапии);

Длительная миелосупрессия, определяемая как гипоклеточный костный мозг (содержание клеток не более 5 % от нормы) без признаков прогрессирования в течение 6 и более недель после начала цикла лечения.

Если для восстановления (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, содержание тромбоцитов >50000/мкл) требуется больше 8 недель, то лечение препаратом прекращают, и в течение 7 дней после окончания 8-ой недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования, по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 8 недель.

Трёхдневный режим дозирования

• Коррекция дозы в первые 3 цикла

В первых циклах лечения часто наблюдается цитопения 3 и 4 степени, которая может не являться признаком прогрессирования МДС. Цитопения, имевшаяся до начала лечения, может не ослабляться вплоть до окончания 3-го цикла лечения.

В течение первых трёх циклов для достижения наилучшего благоприятного эффекта в условиях умеренной нейтропении (абсолютное число нейтрофилов <1000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. До восстановления содержания гранулоцитов выше 500/мкл можно проводить сопутствующую антибактериальную профилактику в соответствии с принятой в клинике практикой. Одновременно врач также должен рассмотреть необходимость раннего применения колониестимулирующих факторов для профилактики или лечения инфекций у больных МДС.

Аналогично, для достижения наилучшего эффекта в условиях умеренной тромбоцитопении (содержание тромбоцитов <25000/мкл) следует приложить все усилия для введения полной дозы препарата со стандартными интервалами между циклами. В случаях кровотечений можно проводить сопутствующее переливание тромбоцитарной массы.

• Коррекция дозы после 3-его цикла

Если для восстановления гематологических показателей (абсолютное число нейтрофилов >1000/мкл, тромбоциты >50000/мкл) после предыдущего цикла введения препарата Децитабин требуется больше 6 недель, а сохраняющаяся цитопения расценена как связанная с применением препарата, то начало следующего цикла откладывают и дозу снижают по следующему алгоритму.

Любое снижение дозы сохраняется до конца лечения, т.е. обратно дозу повышать нельзя.

Если для восстановления требуется более 6 недель, но менее 8 недель, то начало следующего цикла откладывают на срок до 2 недель, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл).

Если для восстановления требуется более 8 недель, но менее 10 недель, то начало следующего цикла откладывают ещё максимум на 2 недели, а дозу в следующем цикле снижают до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, 99 мг/м²/цикл). В последующих циклах дозу поддерживают в зависимости от клинических показаний.

Если для восстановления требуется более 10 недель, то применение препарата прекращают, и в течение 7 дней после окончания 10-ой недели анализируют костный мозг для выявления прогрессирования заболевания. Если больной получил по крайней мере 6 циклов лечения, и у него сохраняется благоприятный эффект, то при отсутствии прогрессирования по усмотрению врача допускается отсрочка очередного цикла более чем на 10 недель.

Особые группы пациентов:

Дети: Безопасность и эффективность у детей не установлена.

Печёночная недостаточность: Исследования у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с печёночной недостаточностью не оценивалась. При ухудшении функции печени за пациентами должно быть налажено тщательное наблюдение (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»).

Почечная недостаточность: Исследования у пациентов с почечной недостаточностью не проводились, однако, по данным клинических исследований у пациентов с почечной недостаточностью от лёгкой до средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Клинических исследований с участием пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью не проводилось.

Приготовление и правила обращения с препаратом

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения.

Следует избегать контакта раствора с кожей и пользоваться защитными перчатками.

Следует выполнять стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми препаратами.

Децитабин в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения каждый 1 мл полученного раствора содержит примерно 5,0 мг децитабина при pH 6,7–7,3.

Сразу после приготовления препарат разбавляют инфузионными растворами (0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы) до конечной концентрации 0,1–1,0 мг/мл.

Если раствор для инфузий не предполагается вводить в течение 15 минут после приготовления, то лиофилизат в асептических условиях растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций и затем разбавляют холодным инфузионным раствором (2–8 °C) и хранят при 2–8 °C не более 4 часов.

Ниже перечислены нежелательные явления, встречающиеся при применении препарата Децитана у более чем 5 % пациентов при миелодиспластическом синдроме.

Со стороны кроветворной системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения, панцитопения, лимфаденопатия, тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение артериального давления, повышение артериального давления, застойная сердечная недостаточность, тахикардия, петехий, гематомы, шумы в сердце.

Со стороны системы дыхания: кашель, одышка, гипоксия, плевральный выпот, отёк лёгких, фарингит, постназальный затёк, носовые кровотечения, заложенность пазух носа, хрипы (в том числе влажные) в лёгких, боль в области гортани и глотки.

Со стороны органов пищеварения: тошнота, рвота, анорексия, запор, диарея, боль в области живота, стоматит, кровоточивость дёсен, диспепсия, асцит, дисфагия, метеоризм, гастроэзофагеальный рефлюкс, глоссидиния (боль в языке), обострение геморроя, зубная боль, боль в ротовой полости, жидкий стул, изъязвление языка, изъязвление губ, повреждение мягких тканей ротовой полости, боль в верхней части живота.

Со стороны мочевыделительной системы: дизурия, частые позывы к мочеиспусканию.

Со стороны иммунной системы: гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактические реакции, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, гипестезия, бессонница, спутанность сознания, тревожность, депрессия.

Со стороны органа зрения: нечёткость зрения.

Со стороны органа слуха: боль в ухе.

Со стороны кожи и подкожных тканей: экхимоз, сыпь, эритема, зуд, крапивница, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, петехий, поражения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, миалгия, боли в конечностях, боли в спине, боли в области грудной клетки, боли в костях, дискомфорт в костях и мышцах, мышечные спазмы, мышечная слабость.

Местные реакции: эритема, отёк, боль.

Метаболические нарушения: гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, обезвоживание.

Изменения лабораторных показателей: гипербилирубинемия, понижение концентрации билирубина в крови, повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности лактатдегидрогеназы, увеличение концентрации мочевины в крови, уменьшение концентрации сывороточного альбумина и общего белка, увеличение или уменьшение концентрации бикарбонатов, уменьшение концентрации хлоридов в крови.

Прочие: лихорадка, озноб, чувство недомогания, заторможенность, боль в области грудной клетки, дискомфорт в области грудной клетки, воспаление слизистых оболочек, перемежающаяся лихорадка, крепитация, боль в месте введения катетера, болезненность, реакция на трансфузию, царапины, ушиб, повышенная усталость, астения, снижение аппетита, отёки (в том числе отёк лица, отёк в месте введения катетера), периферические отёки, присоединение вторичных инфекций (пневмония, флегмона, кандидозные инфекции, в том числе кандидоз ротовой полости, инфекции мочевыводящих путей, стафилококковые инфекции, синусит, бактериемия, абсцесс зубов, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, ассоциированные с катетером; сепсис (в том числе с летальным исходом), септический шок, острый лихорадочный фебрильный дерматоз (синдром Свита), уменьшение массы тела.

Наиболее часто встречавшимися побочными реакциями как для 3-х дневного, так и 5-ти дневного режимов дозирования были миелосупрессия и связанные с ней осложнения.

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные по органам и частоте для острого миелоидного лейкоза (очень частые – ≥1/10, частые – от ≥1/100 до <1/10 и нечастые – от ≥1/1000 до <1/100).

Инфекции: очень часто – пневмония*, инфекции мочевыводящих путей*, другие инфекции (все вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, включая смертельные)*¹; часто: септический шок*, сепсис*, синусит.

Со стороны кроветворной системы: очень часто – фебрильная нейтропения*, нейтропения*, тромбоцитопения* (включая кровотечение, связанное с тромбоцитопенией, в том числе с летальным исходом), анемия, лейкопения; часто – панцитопения*, желудочно-кишечные кровотечения, внутримозговые кровоизлияния.

Со стороны системы дыхания: очень часто – носовое кровотечение.

Со стороны органов пищеварения: очень часто – диарея, рвота, стоматит, тошнота.

Со стороны иммунной системы: часто – гиперчувствительность, включая анафилактические реакции (гиперчувствительность, лекарственная гиперчувствительность, анафилактический шок, анафилактоидные реакции, анафилактоидный шок).

Со стороны центральной и периферической нервной системы: очень часто – головная боль.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – острый лихорадочный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Общие нарушения: очень часто – пирексия.

* – включая случаи со смертельным исходом

¹ – исключая пневмонию, инфекции мочевыводящих путей, сепсис, септический шок и синусит

Случаев прямой передозировки децитабина не зарегистрировано, и специфичного антидота нет. Однако в ранних клинических исследованиях в литературе описано усиление миелосупрессии, включая длительную нейтропению и тромбоцитопению при применении доз, в 20 раз превышающих рекомендуемые в настоящее время. Токсичность, скорее всего, будет проявляться выраженными дозозависимыми нежелательными явлениями, в основном миелосупрессией (см. раздел «Побочное действие»).

При передозировке проводится поддерживающая терапия.

Не проводилось специальных клинических исследований по взаимодействию децитабина с другими лекарственными средствами.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Существует потенциальная возможность взаимодействия препарата Децитана с другими препаратами, активируемыми последовательным фосфорилированием (путём активации внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизирующимися ферментами, вовлечёнными в инактивацию децитабина (например, цитидин дезаминаза). Такие лекарственные препараты должны назначаться с осторожностью при терапии Децитабином.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин:

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия, связанные с изоферментами CYP 450 маловероятны, так как обмен децитабина происходит через окислительное дезаминирование. Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1 %), то маловероятно, что он будет вытеснен из этой связи другими препаратами.

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-gp и поэтому, скорее всего, не подвержен взаимодействию с его ингибиторами.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию:

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1 %), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты.

Исследования, проведённые in vitro, показали, что децитабин не ингибирует и не индуцирует изоферменты семейства CYP 450 вплоть до концентрации в плазме более чем в 20 раз превышающей максимально наблюдаемую в клинических условиях (С_max). Поэтому не ожидается опосредованных через CYP 450 лекарственных взаимодействий, а взаимодействие с другими препаратами, метаболизирующимися через эти метаболические пути, маловероятно.

Децитабин является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Несовместимость:

В отсутствие специальных исследований несовместимости данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Децитабин нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Миелосупрессия

Децитабин может усиливать имеющуюся у больных МДС и ОМЛ миелосупрессию и её последствия, включая инфекции и кровотечения. Вызываемая препаратом Децитана миелосупрессия обратима. Следует регулярно, перед каждым циклом лечения, и по показаниям проводить полный клинический анализ крови, включая тромбоциты. При наличии миелосупрессии или её осложнений применение препарата Децитана может быть приостановлено, доза может быть снижена или могут быть проведены поддерживающие мероприятия, как указано в разделах «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства».

Печёночная недостаточность

Возможность применения препарата Децитана у пациентов с печёночной недостаточностью не установлена. Следует проявлять осторожность при назначении препарата Децитана пациентам с печёночной недостаточностью. Следует тщательно наблюдать за такими пациентами.

Почечная недостаточность

Возможность применения препарата Децитана у больных с тяжёлой почечной недостаточностью не изучалась. Следует проявлять осторожность при применении препарата у больных с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин), и тщательно наблюдать за ними.

Заболевания сердца

Пациенты с заболеваниями сердца, с тяжёлой застойной сердечной недостаточностью в анамнезе или с заболеванием сердца в стадии декомпенсации не включались в клинические исследования, поэтому безопасность и эффективность препарата Децитана у этих пациентов не установлена.

Применение у мужчин

В период лечения и в течение 3 месяцев после прекращения лечения препаратом Децитана мужчинам рекомендуется обязательно использовать адекватную контрацепцию, так как децитабин нарушает их репродуктивную функцию и оказывает мутагенное действие. Из-за возможности развития бесплодия в результате применения препарата Децитана мужчинам рекомендуется получить консультацию о возможности консервации спермы до начала лечения.

Применение у детей

Безопасность и эффективность препарата у детей не установлены.

Вспомогательные вещества

1 флакон лекарственного препарата содержит калий. Данная информация должна приниматься во внимание пациентами со сниженной функцией почек и пациентами, находящимися на диете с контролем количества калия.

1 флакон лекарственного препарата содержит натрий. Данная информация должна приниматься во внимание пациентами, находящимися на диете с контролем количества натрия.

Исследований влияния децитабина на способность к управлению автомобилем другими механизмами не проводилось. Если во время лечения у пациента появляются побочные действия, такие как анемия или ассоциированные с ней симптомы: слабость, утомляемость, головокружение, то следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем и механизмами.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 50 мг.

В защищённом от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту

• Фармакотерапевтическая группа

  Противоопухолевое средство - антиметаболит

• АТХ

  L01BC08

• Действующее вещество

  Децитабин