Диазоксид холина

Диазоксид холина — уменьшает гиперфагию посредством активации аденозинтрифосфат-чувствительного калиевого канала в гипоталамусе, поджелудочной железе и жировой ткани. Действие препарата может помочь контролировать переедание, а также может снизить резистентность к инсулину и, потенциально, лептину — гормонам, участвующим в управлении аппетитом.

Синдром Прадера-Вилли — редкое генетическое заболевание, вызванное аномалиями в хромосоме 15. Симптомы включают низкий мышечный тонус, задержки развития и поведенческие проблемы. Чрезмерный голод, известный как гиперфагия, является одной из самых серьёзных и определяющих характеристик заболевания и может привести к тяжёлому ожирению и связанным с ним осложнениям здоровья, если его не контролировать.

Абсорбция

После перорального приёма диазоксид холина гидролизуется до диазоксида перед абсорбцией.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 16 часов.

Устойчивое состояние достигается через 7 суток.

Распределение

Связь с белками плазмы — 91–93 % (в основном с альбумином).

Объём распределения (V_d) — 44,9 л.

Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Биотрансформация

Метаболизируется CYP1A2 (основной) и CYP3A4 (второстепенный).

Метаболизируется путём окисления или сульфатной конъюгации (по метильной группе), в результате чего образуются 2 неактивных метаболита.

Элиминация

Период полувыведения (T_½):

• Пациенты с синдромом Прадера-Вилли — 106 ч.
• Однократная доза, здоровые добровольцы — 28,7–32,4 ч.

Выведение — с мочой (85–92 % (31 % в неизменном виде), с фекалиями ~2 %.

Гиперфагия у пациентов с синдромом Прадера-Вилли.

Повышенная чувствительность к диазоксиду или тиазидам.

Роды.

Применение в период беременности

Данные о применении диазоксид холина у беременных женщин отсутствуют.

Клинические данные

• Нежелательные реакции, включая гипергликемию, алопецию и гипертрихоз ланугинозный, зарегистрированные у новорождённых, подвергшихся воздействию диазоксида внутриутробно.
• Проникает через плацентарный барьер и обнаруживается в пуповинной крови.
• На основании нежелательных реакций, зарегистрированных у взрослых, внутриутробное воздействие на младенца может вызвать фетальную или неонатальную гипербилирубинемию, тромбоцитопению, изменение углеводного обмена и, возможно, другие нежелательные реакции.
• Необходим мониторинг младенцев, подвергшихся воздействию диазоксида внутриутробно, на предмет побочных реакций и проводите соответствующее лечение.

Роды

• Внутривенное введение диазоксида во время родов может вызвать прекращение сокращений матки, что может потребовать введения окситоцина для возобновления родовой деятельности.
• Однако при пероральном применении диазоксида подобных явлений не наблюдалось.
• Требуется соблюдать осторожность во время родов.

Исследования на животных

• Пероральное введение диазоксид холина беременным крысам в период органогенеза в дозе, эквивалентной воздействию на человека в размере 525 мг, не привело к порокам развития.
• Токсичность для матери и плода наблюдалась при дозе, эквивалентной максимальной рекомендуемой дозе для человека на основе AUC.

Применение в период грудного вскармливания

Диазоксид присутствует в человеческом молоке.

Нет данных о влиянии на грудных детей или на выработку молока.

Из-за возможных побочных реакций, включая гипергликемию, может быть целесообразным мониторинг уровня глюкозы в крови у младенцев, особенно в неонатальный период.

Фертильность

Данные о возможном влиянии диазоксид холина на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Перорально (внутрь).

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — гипертрихоз (36 %), отёк (27 %), гипергликемия (17 %), сыпь (12 %).

Часто — пирексия (6 %), артралгия (5 %), грипп (5 %), назофарингит (5 %). ≥5 % и больше, чем плацебо: диабетический кетоацидоз; сезонная аллергия; увеличение массы тела; гиперфагия, тревожность, аффективная лабильность, гнев, компульсивное накопительство, суицидальные мысли; стрептококковый фарингит, инфекции верхних дыхательных путей; гирсутизм, многоформная эритема.

При совместном применении с сильными ингибиторами CYP1A2 из-за увеличения частоты и/или тяжести побочных эффектов рекомендуется уменьшить дозу диазоксид холина.

При совместном применении с субстратами CYP1A2 возможно увеличение системного воздействия субстратов CYP1A2. Необходимо мониторить состояние пациента и определить действие на основе рекомендаций по назначению субстрата CYP1A2.

При сочетанном использовании с сильными ингибиторами CYP3A4 требуется контролировать частоту и тяжесть побочных реакций диазоксид холина. Может потребовать снижения дозировки диазоксида холина.

Совместное применение с двойными сильными индукторами CYP3A4 / умеренными индукторами CYP1A2 (например, d-рифампицином) может снизить системное воздействие диазоксида холина. Рекомендуется избегать совместного использования.

При совместном применение с препаратами, которые в высокой степени связываются с белками и имеют узкие терапевтические индексы (например, варфарин, фенитоин), необходим мониторинг на предмет потенциального увеличения системного воздействия. Необходим контроль уровня МНО у пациентов, принимающих варфарин и фенитоин, в сыворотке крови. Может потребоваться корректировка дозировки.

Необходим контроль признаков и симптомов гипергликемии и гиперурикемии, если диазоксид холин назначается одновременно с диуретиками. Как диазоксид, так и тиазиды или другие диуретики могут вызывать гипергликемию и гиперурикемию. При одновременном применении может потребоваться корректировка дозировки диазоксида холина или диуретиков.

Гипергликемия

Диазоксид холин повышает уровень глюкозы в крови, в первую очередь за счёт ингибирования высвобождения инсулина поджелудочной железой

Сообщалось о гипергликемии, включая серьёзные побочные реакции, связанные с диабетическим кетоацидозом.

Условиями, способствующими развитию диабетического кетоацидоза, могут быть снижение дозы сопутствующих антигипергликемических препаратов, увеличение дозы сопутствующего гормона роста, сопутствующие заболевания, хирургическое вмешательство, истощение объёма или злоупотребление алкоголем.

Признаки и симптомы кетоацидоза включают тошноту, рвоту, боли в животе, общее недомогание и одышку.

Необходимо изучить результаты измерения уровня глюкозы в плазме натощак и HbA1c и оптимизировать уровень глюкозы в крови у пациентов с гипергликемией. Требуется частый контроль уровня глюкозы натощак в течение первых нескольких недель у пациентов с факторами риска.

Требуется информировать пациентов о признаках и симптомах гипергликемии (например, сильная жажда, учащённое мочеиспускание, повышенный аппетит с потерей веса).

Если после начала лечения возникла гипергликемия, необходим контроль уровня глюкозы натощак в соответствии с клиническими показаниями и не реже 2-х раз в неделю до тех пор, пока уровень глюкозы натощак не снизится до нормального уровня. При ухудшении гипергликемии рассмотреть возможность контроля кетонов.

Если гипергликемия лечится антигипергликемическими препаратами, необходимо продолжать контролировать уровень глюкозы натощак не реже 1 раза в неделю в течение 8 недель, а затем каждые 2 недели и по клиническим показаниям.

Рекомендуется рассмотреть возможность консультации врача, имеющего опыт лечения гипергликемии, и консультация пациентов по вопросам изменения образа жизни.

В зависимости от тяжести гипергликемии может потребоваться прерывание, снижение или прекращение приёма препарата, чтобы избежать прогрессирования кетоацидоза.

Перегрузка жидкостью

Сообщалось об отёках, включая общие, локализованные и периферические отёки.

Тяжёлые побочные реакции, связанные с перегрузкой жидкостью, включая отёк лёгких, зарегистрированные в ходе клинических испытаний.

Антидиуретическое свойство диазоксида может привести к значительной задержке жидкости, что может спровоцировать застойную сердечную недостаточность у пациентов с нарушенным сердечным резервом.

Диазоксид холин не изучался у пациентов с нарушенным сердечным резервом и должен использоваться с осторожностью.

Требуется контролировать наличие признаков или симптомов отёка или перегрузки жидкостью и рассмотреть соответствующее клиническое лечение, которое может включать снижение дозировки или прерывание лечения, если это клинически значимо.

• Код МКБ 10

  Q87.1 Синдромы врождённых аномалий, проявляющихся преимущественно карликовостью

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)