Изотретиноин

Изотретиноин — препарат для лечения угрей, обладает противовоспалительным, противосеборейным, дерматопротективным, A-витаминоподобным, противоугревым, керато- и иммуномодулирующим действием.

Изотретиноин представляет собой одну из биологически активных форм витамина A. Способствует нормализации терминальной дифференциации клеток, тормозит гиперпролиферацию эпителия выводных протоков сальных желёз, образование детрита и облегчает его эвакуацию. За счёт этого снижается выработка кожного сала, облегчается его выделение, нормализуется состав, снижается воспалительная реакция вокруг желёз.

Кожное сало — основной субстрат для роста Propionibacterium acnes, поэтому уменьшение образования кожного сала подавляет бактериальную колонизацию протока. Изотретиноин снижает выработку и облегчает выделение кожного сала, усиливает процессы регенерации в коже.

Абсорбция

После приёма внутрь изотретиноин всасывается из желудочно-кишечного тракта. Абсорбция изменчивая, биодоступность низкая и вариабельная (обусловлена пристеночным метаболизмом в кишечной стенке и эффектом «первого прохождения» через печень); приём вместе с пищей повышает биодоступность в 2 раза. Максимальная плазменная концентрация (C_max) достигается через 2–4 часа после приёма внутрь. Концентрация изотретиноина в плазме в 1,7 раз выше, чем в крови, вследствие плохого проникновения изотретиноина в эритроциты.

Распределение и биотрансформация

Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) — 99,9 %.

Равновесные концентрации изотретиноина в крови (C_ss) у больных с тяжёлыми формами акне, принимавших по 40 мг препарата 2 раза в сутки, колебались от 120 до 200 нг/мл. Концентрации 4-оксо-изотретиноина (основного метаболита) у этих больных в 2,5 раза превышали таковые изотретиноина.

Концентрация препарата в эпидермисе в 2 раза ниже, чем в сыворотке.

Метаболизируется с образованием трёх основных биологически активных метаболитов — 4-оксо-изотретиноина (основной метаболит), третиноина и 4-оксо-ретиноина, а также менее значимых метаболитов, включающих также глюкурониды. Изотретиноин, третиноин и его метаболиты подвергаются энтерогепатической рециркуляции. В исследованиях in vitro показано, что в метаболизм изотретиноина вовлечены изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2B6 цитохрома P450.

Элиминация

Период полувывдения изотретиноина — 19 часов, 4-оксо-изоретиноина — 29 часов. Выводится почками и с желчью примерно в равных количествах.

Относится к природным (физиологическим) ретиноидам. Эндогенные концентрации ретиноидов восстанавливаются примерно через 2 недели после окончания приёма препарата.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не влияет на фармакокинетику изотретиноина.

Для приёма внутрь

Тяжёлые формы узелково-кистозных акне, особенно с локализацией на туловище.

Для ректального применения

Тяжёлые рецидивирующие формы угрей, сыпи с сопутствующим себорейным процессом.

Для местного применения

Угри обыкновенные, себорейный дерматит, розацеа, периоральный дерматит.

• Повышенная чувствительность к изотретиноину;
• беременность, установленная и планируемая (возможно тератогенное и эмбриотоксическое действие);
• лактация;
• одновременное применение антибиотиков группы тетрациклина.

Для приёма внутрь и ректального применения (дополнительно)

Печёночная недостаточность, гипервитаминоз A, выраженная гиперлипидемия.

Для ректального применения (дополнительно)

Заболевания прямой кишки.

• Хронические заболевания печени;
• хронические заболевания почек;
• алкоголизм;
• хронический панкреатит;
• декомпенсация сердечной деятельности.

Применение при беременности

Применение изотретиноина строго противопоказано при установленной или планируемой беременности.

Изотретиноин обладает выраженным тератогенным и эмбриотоксическим действием.

Тяжёлые врождённые дефекты возникали после воздействия этого препарата в любой дозе и в течение любой продолжительности, даже за короткие промежутки времени использования. Не существует точных средств для определения того, затронут ли негативные последствия применения изотретиноина подверженный воздействию плод.

В период лечения изотретиноином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Применение изотретиноина в период кормления грудью противопоказано.

Планирование беременности

В течение как минимум 1-го месяца до и после терапии необходимо применять надёжные методы контрацепции.

Особые указания

В период лечения и в течение 30 дней после его окончания необходимо полностью исключить забор крови у потенциальных доноров для полного исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам (высокий риск развития тератогенного и эмбриотоксического действия).

Для приёма внутрь начальная доза — 500 мкг/кг/сут; максимальная суточная доза применяется ограниченное время и составляет 1 мг/кг; поддерживающая доза — 0,1–1 мг/кг/сут; длительность лечения — 16 недель, повторный курс проводят с интервалом 8 дней. Принимают во время еды в 1 или несколько приёмов.

Ректально — 0,5–1 мг/кг 1 раз/сут на ночь (в положении лёжа); курс лечения — 8–12 недель, интервалы между курсами — 1–2 месяца.

Наружно — наносят тонким слоем на поражённые участки кожи 2 раза в сутки. Длительность лечения — 4–6 недель

Системные эффекты

Симптомы, связанные с гипервитаминозом A

Сухость кожи, слизистых оболочек, в том числе губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортани и глотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).

Со стороны кожи и её придатков

Шелушение кожи ладоней и подошв, сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулёма, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, лёгкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.

Со стороны костно-мышечной системы

Боли в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боли в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, тендиниты.

Со стороны центральной нервной системы и психической сферы

Чрезмерная утомляемость, головная боль, повышение внутричерепного давления («псевдоопухоль головного мозга»: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отёк зрительного нерва), судорожные припадки, редко — депрессия, психоз, суицидальные мысли.

Со стороны органов чувств

Ксерофтальмия, отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения), редко — нарушение цветовосприятия (проходящее после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, неврит зрительного нерва, отёк зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определённых звуковых частотах, затруднения при ношении контактных линз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из дёсен, воспаление дёсен, тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения; панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с летальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печёночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита.

Со стороны органов дыхания

Редко — бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).

Со стороны системы крови

Анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.

Лабораторные показатели

Гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко — гипергликемия. У некоторых больных, особенно занимающихся интенсивной физической нагрузкой, описаны отдельные случаи повышения активности КФК в сыворотке.

Со стороны иммунной системы

Местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus).

Прочее

Лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит.

Тератогенный и эмбриотоксический эффекты

Врождённые уродства — гидро- и микроцефалия, недоразвитие черепно-мозговых нервов, микрофтальмия, пороки развития сердечно-сосудистой системы, паращитовидных желёз, нарушения формирования скелета — недоразвитие пальцевых фаланг, черепа, шейных позвонков, бедренной кости, лодыжек, костей предплечья, лицевого черепа, волчья пасть, низкое расположение ушных раковин, недоразвитие ушных раковин, недоразвитие или полное отсутствие наружного слухового прохода, грыжа головного и спинного мозга, костные сращения, сращение пальцев рук и ног, нарушения развития вилочковой железы; гибель плода в перинатальный период, преждевременные роды, выкидыши), преждевременное закрытие эпифизарных зон роста; в экспериментах на животных — феохромоцитома.

При наружном применении

Проходящее покраснение кожи, новые высыпания со 2-й недели лечения, не требующие отмены препарата, аллергические реакции; возможны (при длительном применении) — хейлит, конъюнктивит, сухость и шелушение кожи.

Симптомы

В случае передозировки могут появиться признаки гипервитаминоза A.

Лечение

В первые несколько часов после передозировки может понадобиться промывание желудка.

Антибиотики тетрациклинового ряда, глюкокортикостероиды снижают эффективность.

Одновременное применение с препаратами, повышающими фоточувствительность (в том числе сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками) увеличивает риск возникновения солнечных ожогов.

Сочетание изотретиноина с другими ретиноидами (в том числе ацитретином, третиноином, ретинолом, тазаротеном, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза A.

Изотретиноин может ослабить эффективность препаратов прогестерона, поэтому не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона.

Сочетанное применение с местными кератолитическими препаратами для лечения акне не рекомендуется из-за возможного усиления местного раздражения.

Поскольку тетрациклины увеличивают риск повышения внутричерепного давления, одновременное применение с изотретиноином противопоказано (сообщалось о нескольких случаях развития псевдоопухоли мозга).

Рекомендуется контролировать функцию печени и печёночные ферменты до лечения, через 1 месяц после его начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Отмечено преходящее и обратимое увеличение печёночных трансаминаз, в большинстве случаев в пределах нормальных значений. Если уровень печёночных трансаминаз превышает норму, необходимо уменьшить дозу препарата или отменить его.

Следует определять уровень липидов в сыворотке натощак до лечения, через 1 месяц после начала, а затем каждые 3 месяца или по показаниям. Обычно концентрации липидов нормализуются после уменьшения дозы или отмены препарата, а также при соблюдении диеты.

Необходимо контролировать клинически значимое повышение уровня триглицеридов, поскольку их подъём свыше 800 мг/дл или 9 ммоль/л может сопровождаться развитием острого панкреатита, возможно с летальным исходом.

При стойкой гипертриглицеридемии или симптомах панкреатита изотретиноин следует отменить.

В редких случаях в начале терапии отмечается обострение акне, которое проходит в течение 7–10 дней без коррекции дозы препарата.

При назначении препарата любому больному следует предварительно тщательно оценить соотношение возможной пользы и риска.

На фоне приёма изотретиноина возможны боли в мышцах и суставах, увеличение креатининфосфокиназы сыворотки крови, которые могут сопровождаться снижением переносимости интенсивной физической нагрузки.

Следует избегать проведения глубокой химической дермоабразии и лечения лазером у больных, получающих изотретиноин, а также в течение 5–6 месяцев после окончания лечения из-за возможности усиленного рубцевания в атипичных местах и возникновения гипер- и гипопигментации.

В ходе лечения изотретиноином и в течение полугода после него нельзя проводить эпиляцию с помощью аппликаций воска из-за риска отслойки эпидермиса, развития рубцов и дерматита.

На фоне терапии пациентам не следует назначать УФ-терапию, больные должны избегать прямого воздействия солнечного излучения.

В процессе лечения может возникать непереносимость контактных линз.

Описаны редкие случаи развития доброкачественной внутричерепной гипертензии («псевдоопухоль головного мозга»), в том числе при сочетанном применении с тетрациклинами. У таких пациентов следует немедленно отменить изотретиноин.

При терапии изотретиноином возможно возникновение воспалительного заболевания кишечника. У больных с выраженной геморрагической диареей необходимо немедленно отменить изотретиноин.

Описаны редкие случаи анафилактических реакций, которые возникали только после предшествующего наружного применения ретиноидов. Тяжёлые аллергические реакции диктуют необходимость отмены препарата и тщательного наблюдения за больным.

Больным из группы высокого риска (с сахарным диабетом, ожирением, хроническим алкоголизмом или нарушениями жирового обмена) при лечении изотретиноином может потребоваться более частый лабораторный контроль уровня глюкозы и липидов. При наличии диабета или подозрении на него рекомендуется более частое определение гликемии.

Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить более частый контроль содержания глюкозы в крови.

Наружное применение

Не рекомендуется наносить препарат на кожу вокруг глаз, а также при выраженном остром воспалении. Нельзя наносить на слизистые оболочки. Во время лечения следует избегать пребывания на солнце, при необходимости прибегать к применению солнцезащитных средств, не рекомендуется профилактическое и лечебное применение ультрафиолетовых лучей и посещение солярия.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  D10AD04, D10BA01

• Фармакологическая группа

  Дерматотропные средства

• Коды МКБ 10

  L21 Себорейный дерматит

  L70 Угри

  L70.0 Угри обыкновенные

  L71 Розацеа

  L71.0 Периоральный дерматит

  L71.9 Розацеа неуточнённого вида

• Категория при беременности по FDA

  X (противопоказано)