Дупилумаб

Антагонист α-рецептора интерлейкина-4, представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к подклассу IgG4, которое связывается с субъединицей IL-4R и ингибирует передачу сигналов IL-4 и IL-13.

Дупилумаб имеет молекулярную массу 147 кДа. Дупилумаб производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК в культуре суспензии клеток яичника китайского хомячка.

Дупилумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело IgG4, которое ингибирует передачу сигналов интерлейкина-4 (IL-4) и интерлейкина-13 (IL-13) путём специфического связывания с субъединицей IL-4R, совместно используемыми комплексами рецепторов IL-4 и IL-13. Дупилумаб ингибирует передачу сигналов IL-4 через рецептор типа I и передачу сигналов IL-4 и IL-13 через рецептор типа II.

Блокирование IL-4Rα с помощью дупилумаба ингибирует индуцированные цитокинами IL-4 и IL-13 ответы, включая высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и IgE.

В связи с блокадой рецепторов уровни сывороточных IL-4 и IL-13 были увеличены после лечения дупилумабом. Связь между фармакодинамической активностью и механизмом (механизмами), при помощи которого дупилумаб проявляет свои клинические эффекты, неизвестна.

Всасывание

После начальной подкожной (SC) дозе 600 мг, дупилумаб достигал C_max концентрации 70,1 ± 24,1 мкг/мл примерно через 1 неделю после приёма первой дозы.

Равновесная концентрация C_ss достигается на 16 неделе после введения 600 мг начальной дозы и 300 мг либо еженедельно, либо через неделю. В разных клинических испытаниях средние значения ± стандартное отклонение от 73,3 ± 40,0 мкг/мл до 79,9 ± 41,4 мкг/мл для 300 мг, вводимых каждые 2 недели, и от 173 ± 75,9 мкг/мл до 193 ± 77,0 мкг/мл для 300 мг еженедельно.

Биодоступность дупилумаба оценивается в 64 %.

Распределение

Оценочный общий объём распределения составил приблизительно 4,8 ± 1,3 л.

Элиминация

Ожидается, что дупилумаб будет деградирован в мелкие пептиды и аминокислоты таким же способом, что и эндогенный IgG. После последней дозы 300 мг раз в две недели или 300 мг раз в неделю, среднее время до необнаруживаемой концентрации (<78 нг/мл) составляет 10 и 13 недель, соответственно.

Линейность дозы

Дупилумаб проявлял нелинейную фармакокинетику. Системное распределение увеличивалось в 30 раз при увеличении однократной дозы дупилумаба от 75 мг до 600 мг.

Атопический дерматит от умеренной до тяжёлой степени тяжести, если заболевание не контролируется местными препаратами.

• Повышенная чувствительность к дупилумабу;
• лактация;
• аллергические риниты, протекающие в острой форме;
• рефлюкс-эзофагит;
• неконтролируемая астма;
• назальный полип;
• детский возраст.

Беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дупилумаба при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Человеческие IgG-антитела пересекают плацентарный барьер.

Исследования на животных не выявили неблагоприятных воздействий на эмбриональное развитие.

Применение дупилумаба во время беременности возможно с осторожность при наличии показаний, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дупилумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции дупилумаба в человеческое молоко нет.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Подкожно.

Рекомендуемая доза для взрослых — начальная доза 600 мг (две инъекции по 300 мг), затем 300 мг раз в неделю.

Побочные реакции, возникающие ≥1 % при монотерапии или в при совместном использовании с местными кортикостероидами:

• реакции в месте инъекций;
• конъюнктивит, блефарит, кератит;
• герпес;
• зуд и сухость глаз.

Живые вакцины

Избегать использования живых вакцин у пациентов, получающих дупилумаб.

Неживые вакцины

Ответные реакции антител как против столбнячной вакцины, так и менингококковой полисахаридной вакцины были сходными у пациентов, получавших лечение дупилумабом и плацебо.

Взаимодействие с субстратами CYP450

Образование ферментов CYP450 может быть изменено повышенными уровнями определённых цитокинов (например, IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-13, TNF и IFN) во время хронического воспаления. Таким образом, дупилумаб, антагонист α-рецептора IL-4, может изменять образование ферментов CYP450.

После начала или прекращения приёма дупилумаба у пациентов, получающих препараты, которые являются субстратами CYP450, особенно с узким терапевтическим индексом, следует рассмотреть возможность мониторинга эффекта (например, варфарин) или концентрации лекарственного средства (например, циклоспорин) и рассмотреть вопрос об изменении дозировки субстрата CYP450.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая генерализованную крапивницу и сывороточную болезнь или сывороточные болезненные реакции, менее чем у 1 % пациентов, которые получали дупилумаб в клинических испытаниях. У двух испытуемых наблюдалась сывороточная болезнь или подобные реакции, которые были связаны с высокими титрами антител к дупилумабу. Если имеет место клинически выраженная реакция гиперчувствительности, необходимо провести соответствующую терапию и прекратите приём препарата.

Конъюнктивит и кератит

Конъюнктивит и кератит чаще отмечались у пациентов, получивших дупилумаб. Конъюнктивит встречался наиболее часто, у большинства пациентов конъюнктивит разрешался в течение периода лечения дупилумабом.

Кератит был зарегистрирован в <1 % случаев (1 на 100 испытуемых лет) в 16-недельном исследовании монотерапии дупилумабом. В ходе 52-недельного исследования дупилумаб + местные кортикостероиды, кератит был зарегистрирован у 4 % пациентов (12 на 100 испытуемых лет), у большинства пациентов кератит разрешался в течение периода лечения дупилумабом.

Астма

Безопасность и эффективность дупилумаба при лечении астмы не установлена.

Паразитарные (гельминтные) инфекции

Пациенты с гельминтными инфекциями были исключены из участия в клинических исследованиях. Неизвестно, повлияет ли дупилумаб на иммунный ответ при гельминтных инфекциях.

• АТХ

  D11AH05

• Код МКБ 10

  L20.8 Другие атопичеокие дерматиты

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)