Флуцитозин

Флуцитозин — фторированный пиримидин, оказывает противогрибковое действие. Конкурентный ингибитор в метаболизме урацила: клетки чувствительных возбудителей поглощают флуцитозин и посредством специфической цитозиндезаминазы дезаминируют его в фторурацил, который встраивается в РНК возбудителя вместо урацила, нарушая тем самым синтез белка, что обуславливает фунгистатическую активность препарата. Кроме того, подавляет активность тимидилат-синтетазы, что приводит к нарушению синтеза ДНК грибов. Для ряда возбудителей проявляет фунгицидное действие при продолжительном контакте. Обладает фунгистатическим и фунгицидным действием in vitro и in vivo в отношении дрожжевых грибов, а также возбудителей криптококкоза (Cryptococcus neoformans) и хромобластомикоза. При аспергиллезе проявляет фунгистатическую активность. Минимальная подавляющая концентрация — 0,03–12,5 мг/л. Возможно развитие устойчивости у первично чувствительных штаммов (определение чувствительности рекомендуется проводить до и во время лечения).

Хорошо распределяется в тканях и жидких средах организма, в том числе проникает в спинномозговую жидкость. Объём распределения после внутривенного введения — 0,8 л/кг. Связь с белками 2–4 %. Концентрация в ликворе и перитонеальной жидкости — 75 % от концентрации в плазме. Концентрация в плазме должна составлять не менее 20–25 мг/л (за исключением лечения кандидоза мочевыводящих путей). 90 % флуцитозина выводится почками в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации; небольшое количество флуцитозина дезаминируется в фторурацил. Период полувыведения (T_½) у детей и взрослых — 3–6 часов, у недоношенных — 6–7 часов. При нормальной функции почек концентрация препарата в моче гораздо выше, чем в плазме. При хронической почечной недостаточности T_½ увеличивается. Эффективно удаляется из организма путём гемодиализа, перитонеального диализа и гемофильтрации.

Системные грибковые инфекции: генерализованный кандидоз, криптококкоз, хромобластомикоз, аспергиллез (в комбинации с амфотерицином В), инфекции, вызываемые микроорганизмами Torulopsis glabrata и Hansenula.

Гиперчувствительность, хроническая почечная недостаточность при невозможности определения концентрации флуцитозина в сыворотке крови.

Угнетение функции костного мозга, заболевания крови.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения флуцитозина при беременности не проведено. Исследования на животных выявили признаки тератогенности.

Применение флуцитозина у беременных женщин не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения флуцитозина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли флуцитозин в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Вводят внутривенно капельно; допустимо прямое внутривенное введение через центральный венозный катетер или введение посредством перитонеальной инфузии.

Рекомендуемая суточная доза для взрослых и детей составляет 100–200 мг/кг массы тела.

Кратность введения и длительность лечения определяются индивидуально и зависят от показаний, схемы лечения, функции почек.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Остановка сердца, вентрикулярная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы

Остановка дыхания, боль в грудной клетке, одышка.

Со стороны кожных покровов

Сыпь, зуд, крапивница, светочувствительность, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, рвота, абдоминальная боль, диарея, анорексия, сухость слизистой оболочки полости рта, язва двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечные кровотечения, язвенный колит, нарушение функции почек, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности «печёночных» трансаминаз, острая печёночная недостаточность, в том числе с летальным исходом у ослабленных пациентов.

Со стороны мочеполовой системы

Азотемия, повышение концентрации мочевины/азота в плазме крови, гиперкреатининемия, кристаллурия, острая почечная недостаточность.

Со стороны органов кроветворения

Анемия (в том числе апластическая, гемолитическая), агранулоцитоз, эозинофилия, лейкоцитопения, панцитопения у ослабленных больных (на фоне имеющейся иммуносупрессии), в том числе необратимая, тромбоцитопения.

Со стороны нервной системы

Атаксия, потеря слуха, головные боли, парестезия, паркинсонизм, периферическая невропатия, головокружение, седация, судороги, потеря сознания, галлюцинации, психозы.

Прочие

Необычная усталость, слабость, аллергические реакции, повышение температуры тела, гипогликемия, гипокалиемия.

Сывороточная концентрация флуцитозина свыше 100 мкг/мл в течение длительного времени сопровождается возрастанием числа побочных эффектов.

Случаи передозировки неизвестны.

Симптомы (возможные)

Возрастание риска развития побочных реакций и тяжести их проявления. Превышение сывороточной концентрации в течение длительного времени свыше 100 мг/л сопровождается возрастанием числа побочных эффектов, особенно со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота), гематологических (лейкопения, тромбоцитопения), со стороны печени (гепатит).

Лечение

Следует обеспечить поступление в организм достаточного объёма жидкости (при необходимости внутривенное введение), поскольку флуцитозин выводится через почки в неизменённом виде. Необходим частый контроль параметров периферической крови, а также тщательный мониторинг функции почек и печени. В случае отклонений от нормы следует применить надлежащие терапевтические меры. Поскольку гемодиализ существенно снижает сывороточную концентрацию флуцитозина у больных, страдающих анурией, можно рассматривать возможность использования гемодиализа в качестве метода терапии в случае передозировки флуцитозина.

В исследованиях in vitro и in vivo было показано, что при комбинированном применении флуцитозина и амфотерицина B их активность взаимно усиливается в отношении многих штаммов возбудителей (этот эффект особенно выражен в случае возбудителей, мало чувствительных к флуцитозину).

Поскольку при лечении флуцитозином существует риск развития лейкопении (особенно нейтропении, часто сопровождаемой тромбоцитопенией), при одновременном лечении цитостатиками необходим ежедневный контроль периферической крови. Поскольку выведение флуцитозина осуществляется почти исключительно через почки, то лекарственные средства, снижающие клубочковую фильтрацию, увеличивают T_½ флуцитозина (требуется регулярный контроль за клиренсом креатинина, а также соответствующая корректировка дозы).

Инфузионные растворы флуцитозина и амфотерицина B следует вводить раздельно. Флуцитозин можно применять одновременно с парентеральными растворами 0,9 или 0,18 % натрия хлорида и 5 и 4 % глюкозы. Никакие иные лекарственные средства не должны добавляться к инфузионному раствору флуцитозина.

До и во время лечения необходимо контролировать функцию почек (определение клиренса креатинина), при хронической почечной недостаточности — не реже 1 раза в неделю.

При сопутствующем угнетении функции костного мозга или заболеваниями крови следует контролировать картину периферической крови и функцию печени ежедневно в начале лечения, затем — 2 раза в неделю.

Контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поэтому препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемый терапевтический эффект превышает потенциальный риск для плода. Не установлено, проникает ли препарат в материнское молоко. Учитывая важность проведения лечения данным препаратом для матери, необходимо прервать кормление грудью на время лечения.

При измерении концентрации флуцитозина в сыворотке крови следует учитывать, что его концентрация в образцах крови, взятых во время или непосредственно после введения препарата, непоказательны для последующего подъёма его концентрации. Рекомендуется проводить измерение незадолго до проведения следующей процедуры.

Флуцитозин может искажать результаты при определении креатинина с помощью двухэтапного ферментного анализа (ложноположительная азотемия). Необходимо использовать другие методы определения креатинина.

При расчётах объёма введения растворов электролитов для больных с сопутствующей хронической почечной недостаточностью и/или хронической сердечной недостаточностью, нарушением электролитного баланса, необходимо учитывать объём вводимого инфузионного раствора флуцитозина и содержание в нём натрия (138 ммоль/л).

Для определения чувствительности возбудителя подходят тесты и соответствующие питательные среды, свободные от антагонистов. Рекомендуется использование дисковых тестов с флуцитозином.

Комбинация с амфотерицином B оказывает синергическое или, по крайней мере, аддитивное действие и даёт лучший терапевтический эффект, чем каждый из них в виде монотерапии. Кроме того, это позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина B и, тем самым, его токсические побочные эффекты, а также сокращается продолжительность курса лечения. Всё это позволяет предотвратить или отсрочить развитие вторичной устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение комбинированной терапии особенно эффективно при лечении криптококкоза, а также при подострых и хронических грибковых инфекциях (в том числе менингоэнцефалит, эндокардит, кандидозный увеит).

• АТХ

  D01AE21, J02AX01

• Фармакологическая группа

  Противогрибковые препараты

• Коды МКБ 10

  B37.6 Кандидозный эндокардит

  B37.7 Кандидозная септицемия

  B37.8 Кандидоз других локализаций

  B40 Бластомикоз

  B43 Хромомикоз и феомикотический абсцесс

  B44 Аспергиллёз

  B45 Криптококкоз

  B48 Другие микозы, не классифицированные в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)