Голимумаб

Голимумаб — ингибитор фактора некроза опухоли альфа (ФНОα) — это человеческие моноклональные антитела класса IgG1k, которые вырабатываются линией клеток мышиной гибридомы, полученной с применением технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Человеческие моноклональные антитела образуют высокоаффинные стабильные комплексы «антиген-антитело» как с растворимыми, так и с трансмембранными биоактивными формами ФНО-α человека, предотвращая связывание ФНО-α с его рецепторами. Повышенная экспрессия ФНО-α наблюдается при хронических воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, а также при снопдилоартритах, в том числе псориатическом артрите и аксиальном спондилоартрите (анкилозирующем спондилите и нерентгенографическом аксиальном спондилоартрите). ФНО-α играет важную роль в развитии воспаления и деструкции суставов, которые характерны для этих заболеваний.

Фармакодинамические свойства

Связывание ФНО-α человека голимумабом приводит к ингибированию (или подавлению) экспрессии молекул адгезии, в том числе Е-селектина, молекул адгезии сосудистых клеток (VCAM-1) и молекул межклеточной адгезии (ICAM-1), на поверхности эндотелиальных клеток. Кроме того, голимумаб ингибирует индуцированную ФНО-α секрецию интерлейкина ИЛ-6, ИЛ-8 и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора человеческими эндотелиальными клетками. In vivo лечение голимумабом значительно задерживало появление клинических симптомов у мышей с индуцированным артритом, а также значительно подавляло активность патологических процессов в суставах.

Голимумаб оказывал эффективное модулирующее действие на уровни маркеров воспаления и показатели костного метаболизма у пациентов с различными заболеваниями. В частности, отмечалось снижение уровня С-реактивного белка по сравнению с группой плацебо. Препарат Голимумаб вызывал значительное снижение сывороточных уровней ИЛ-6, ICAM-1, матриксной металлопротеиназы-3 и сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) по сравнению с контролем. Кроме того, отмечалось снижение уровня ФНО-α у пациентов с ревматоидным артритом и анкилозирующим спондилитои и концентрации ИЛ-8 у пациентов с псориатическим артритом. Эти изменения наблюдались при первом обследовании (4-я неделя) после введения первой дозы голимумаба и сохранялись до 24-й недели. Применение препарата голимумаба с метотрексатом или без него приводило к значительным изменениям сывороточных уровней некоторых маркеров костного метаболизма (увеличение уровней остеокальцина и N-терминального пропептида проколлагена I типа и снижение уровня дезоксипиридинолина) на 4-й неделе. Указанные изменения биомаркеров согласуются с улучшением клинического течения заболевания в виде уменьшения воспаления, увеличения роста костной ткани и подавления её резорбции.

Всасывание

После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам или пациентам с ревматоидным артритом среднее время достижения максимальной сывороточной концентрации составляло от 2 до 6 дней. После подкожного введения 50 мг голимумаба здоровым добровольцам максимальная сывороточная концентрация составила 3,1 ± 1,4 мкг/мл (среднее ± стандартное отклонение). После подкожного введения максимальная плазменная концентрация и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») возрастали пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Всасывание голимумаба было сходным после однократного введения 100 мг под кожу плеча, живота и бедра, а средняя абсолютная биодоступность составила 51 %. Учитывая практически пропорциональную дозе фармакокинетику голимумаба после подкожною введения, абсолютная биодоcтупность дозы 50 мг или 200 мг голимумаба должна соответствовать таковой для дозы 100 мг.

Распределение

После однократного внутривенного введения препарата средний объём распределения составил 115 ± 10 мл/кг.

Выведение

Системный клиренс голимумаба составил 6,9 ± 2,0 мл/сут/кг. Период полувыведения у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом или язвенным колитом составил 12 ± 3 суток.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели, сывороточные концентрации достигали равновесных уровней на 12-й неделе. При сочетанном применении метотрексата и подкожного введения голимумаба в дозе 50 мг каждые 4 недели медиана (± стандартное отклонение) равновесной минимальной сывороточной концентрации составила около 0,6 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным ревматоидным артритом, несмотря на терапию метотрексатом, около 0,5 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с активным псориатическим артритом и около 0,8 ± 0,4 мкг/мл у пациентов с анкилозирующим спондилитом. Минимальная средняя равновесная сывороточная концентрация голимумаба у пациентов с нерентгенографическим аксиальным спондилоартритом была сопоставима с той, которая наблюдалась у пациентов с анкилозирующим спондилитом, получавших голимумаб подкожно в дозе 50 мг каждые 4 недели.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом или анкилозирующим спондилитом, не получавших сопутствующую терапию метотрексатом, равновесные минимальные концентрации голимумаба были примерно на 30 % ниже, чем у пациентов, получавших голимумаб с метотрексатом. При популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с РА также было показано, что сочетанное применение метотрексата может привести к снижению кажущегося клиренса голимумаба на 36 %. Тем не менее сочетанное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, пероральных кортикостероидов или сульфасалазина не оказывали влияния на кажущийся клиренс голимумаба.

После введения двух индукционных доз (200 мг на неделе 0; 100 мг на неделе 2) и далее поддерживающих доз (50 мг или 100 мг каждые 4 недели) у пациентов с язвенным колитом сывороточные концентрации голимумаба достигали равновесного состояния примерно на 14-й неделе после начала терапии. При использовании 50 мг или 100 мг голимумаба подкожно каждые 4 недели во время поддерживающей терапии минимальная сывороточная концентрация в равновесном состоянии составляла около 0,9 ± 0,5 мкг/мл и 1,8 ± 1,1 мкг/мл соответственно.

У пациентов с язвенным колитом, получавших голимумаб подкожно по 50 мг или 100 мг каждые 4 недели, совместное использование с иммуносупрессантами не оказывало видимого эффекта на минимальные равновесные концентрации голимумаба.

Появление антител к голимумабу обычно сопровождается снижением минимальных равновесных сывороточных концентраций голимумаба.

Линейность

У пациентов с ревматоидным артритом фармакокинетика голимумаба была пропорциональна дозе в диапазоне от 0,1 до 10,0 мг/кг после однократного внутривенного введения. После однократного подкожного введения голимумаба здоровым добровольцам фармакокинетические показатели были пропорциональны дозе в диапазоне доз от 50 до 400 мг.

Влияние массы тела на фармакокинетику

При популяционном фармакокинетическом анализе выявлена тенденция к увеличению кажущегося клиренса голимумаба при повышении массы тела.

Ревматоидный артрит

Голимумаб в комбинации с метотрексатом применяют по следующим показаниям:

• лечение активного ревматоидного артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным;
• лечение тяжёлого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Применение голимумаба в комбинации с метотрексатом задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений и улучшает физическую функцию. Голимумаб может применяться у пациентов, которые ранее получали один или несколько ингибиторов ФНО.

Псориатический артрит

Голимумаб применяют в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом для лечения активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Применение голимумаба задерживает рентгенологическое прогрессирование структурных повреждений у пациентов с симметричным периферическим полиартритом, а также улучшает физическую функцию.

Аксиальным спондилоартрит

Анкилозирующий спондилит

Голимумаб применяют для лечения тяжёлого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Нерентгенографический аксиальный спондилоартрит

Голимумаб применяют для лечения тяжёлого, активного нерентгенографического аксиального спондилоартрита с объективными признаками воспаления, такими как повышение концентрации С-реактивного белка и/или соответствующие изменения, наблюдающиеся при магнитно-резонансной томографии (МРТ), у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию нестероидными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным, или при наличии непереносимости нестероидных противовоспалительных средств.

Язвенный колит

Голимумаб применяют для лечения среднетяжёлого и тяжёлого активного язвенного колита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию (с применением кортикостероидов и 6-меркаптопурина или азатиоприна) оказался неадекватным, или при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

• Повышенная чувствительность к голимумабу;
• активный туберкулёз или иные тяжёлые инфекционные процессы, такие как сепсис и оппортунистические инфекции;
• умеренная или тяжёлая сердечная недостаточность (III/IV класс по NYНA);
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены).

• Хронические инфекции или рецидивирующие инфекции в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.
• Как и при лечении другими иммуносупрессантами, терапия ингибиторами ФНО-α сопровождалась реактивацией вируса гепатита B у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита B. Хронические носители вируса гепатита B должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения препаратом.
• Возможная роль терапии ингибиторами ФНО-α в развитии злокачественных опухолей не установлена, однако, основываясь на текущих данных, нельзя исключить риск развития лимфом, лейкозов и иных злокачественных опухолей на фоне анти-ФНО-α терапии. Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.
• Лёгкая сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA) должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия должна быть прекращена.
• Заболеваниях печени и почек.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения голимумаба при беременности не проведено.

В связи с ингибированием ФНО, голимумаб может приводить к нарушению иммунного ответа у новорождённого. В доклинических исследованиях препарат не оказывал прямого или непрямого нежелательного действия на течение беременности, развитие эмбриона/плода, родовую деятельность или постнатальное развитие.

Голимумаб проникает через плаценту. Моноклональные антитела, ингибиторы ФНО, определялись в течение до 6 месяцев в сыворотке у детей, рождённых женщинами, получавших терапию ингибиторами ФНО во время беременности. Как следствие, такие дети могут иметь повышенный риск развития инфекций, и введение им живых вакцин не рекомендовано в течение 6 месяцев от последнего введения голимумаба матери.

Использование голимумаба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения голимумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли голимумаб в грудное молоко.

Исследования выявили выделение голимумаба в молоко лактирующих животных.

Следует отказаться от грудного вскармливания как минимум в течение 6 месяцев после последней инъекции препарата.

Фертильность

Исследований по влиянию голимумаба на фертильность не проводилось. Исследование у мышей с применением аналогичного антитела, ингибирующего мышиный ФНО-α, не выявило влияния на фертильность.

Планирование беременности:

Рекомендуется использовать надёжные контрацептивы ввиду потенциальной угрозы для плода женщинам детородного возраста во время лечения голимумабом и в течение по крайней мере 6 месяцев после его окончания.

Препарат вводится только подкожно.

Лечение активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, оказался неадекватным; лечение тяжёлого, активного и прогрессирующего ревматоидного артрита у взрослых пациентов, не получавших ранее метотрексат.

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита (в виде монотерапии или в комбинации с метотрексатом) у взрослых пациентов, у которых ответ на терапию базисными противовоспалительными препаратами оказался неадекватным.

Лечение тяжёлого, активного анкилозирующего спондилита у взрослых пациентов, у которых ответ на стандартную терапию оказался неадекватным.

Для оценки частоты встречаемости нежелательных явлений использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко, включая отдельные сообщения (≤1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто — инфекции верхних дыхательных путей (ринит, назофарингит, фарингит, ларингит); часто — бактериальные инфекции (флегмона), вирусные инфекции (грипп и герпес), бронхит, синусит, поверхностные грибковые инфекции; нечасто — септический шок, сепсис, туберкулёз, инфекции нижних дыхательных путей (пневмония), оппортунистические инфекции (инвазивные грибковые инфекции (гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз, пневмоцистоз), бактериальные, атипичные микобактериальные и протозойные), пиелонефрит, абсцесс, бактериальный артрит, инфекционный бурсит; редко — реактивация гепатита B.

Доброкачественные, злокачественные опухоли и неуточнённые новообразования

Нечасто — опухоли (рак кожи, плоскоклеточный рак и миелоцитарный невус); редко — лимфома, лейкоз.

Со стороны системы кроветворения

Часто — анемия; нечасто — лейкопения, тромбоцитопения; редко — панцитопения; неизвестно — апластическая анемия.

Аллергические реакции

Часто — бронхоспазм, гиперчувствительность, крапивница; редко — анафилактические реакции.

Со стороны иммунной системы

Часто — положительная реакция на аутоантитела; редко — системный васкулит, саркоидоз, волчаноподобный синдром.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — нарушения щитовидной железы (гипотиреоидит, гипертиреоидит и зоб).

Со стороны обмена веществ

Нечасто — повышение глюкозы в крови и повышение липидов.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, парестезия, головная боль; нечасто — демиелинизирующие заболевания (центральная и периферическая формы), нарушения равновесия, расстройства личности.

Нарушения психики

Часто — депрессия, бессонница.

Со стороны органов зрения

Нечасто — нарушение зрения (помутнение), конъюнктивиты, аллергические реакции (покраснение, раздражение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — артериальная гипертензия; нечасто — застойная сердечная недостаточность (впервые выявленная или ухудшение имеющейся), аритмия, стенокардия, тромбоз (включая тромбоз глубоких вен и артерий), болезнь Рейно, гиперемия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — бронхиальная астма и сопутствующие симптомы (одышка, гиперактивность бронхов); редко — интерстициальная болезнь лёгких.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — запор, диспепсия, боль в области желудочно-кишечного тракта, тошнота, повышение активности АЛТ, АСТ; нечасто — воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (гастрит, колит), рефлюкс, стоматит, холелитиаз, нарушения функции печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция, дерматит, зуд, сыпь; нечасто — псориаз (выявленный впервые или ухудшение имеющегося заболевания, ладонно-подошвенный, пустулёзный), крапивница, системный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — переломы костей.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — заболевания мочевого пузыря; редко — заболевания почек.

Со стороны половых органов

Нечасто — заболевания молочных желёз, нарушения менструации.

Общие нарушения

Часто — гипертермия, астения, дискомфорт в области груди.

Местные реакции

Часто — эритема, крапивница, уплотнение, боль, кровоподтёк, зуд, раздражение, парестезия в месте инъекции, медленное заживления в месте инъекции.

Одновременное применение голимумаба с лекарственными препаратами, использующимися по аналогичным показаниям, в том числе анакинрой или абатацептом, не рекомендуется.

Живые вакцины и лекарственные препараты, содержащие инфекционные агенты, не следует применять одновременно с голимумабом.

Хотя совместное применение метотрексата приводит к увеличению минимальных концентраций голимумаба у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, полученные данные свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы голимумаба или метотрексата.

Перед началом применения голимумаба, в ходе терапии и в течение 5 месяцев после её окончания пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития инфекций. В случае развития тяжёлых инфекций или сепсиса терапия должна быть прекращена.

Не следует применять у пациентов с клинически выраженной активной инфекцией. Необходима осторожность при применении у пациентов с хронической инфекцией или рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Пациентам рекомендуется по возможности избегать воздействия потенциальных факторов риска инфекции.

Пациенты, получающие терапию ингибиторами ФНО подвержены большему риску развития инфекционного процесса. Имеются сообщения о развитии бактериальных (включая сепсис и пневмонию), микобактериальных (туберкулёза), инвазивных грибковых и оппортунистических инфекций, в том числе с летальным исходом, у пациентов, получавших ингибиторы ФНО, включая голимумаб. В некоторых случаях серьёзные инфекции развивались у пациентов, получавших сопутствующую терапию иммунодепрессантами, которая, как и само заболевание, предрасполагает к развитию инфекций. Пациенты с новыми случаями инфекционных заболеваний должны быть тщательно обследованы. Применение голимумаба следует прекратить в случаях тяжёлых инфекций или сепсиса и назначить соответствующую антибактериальную или противогрибковую терапию вплоть до контроля инфекционного процесса.

Перед началом лечения голимумабом у пациентов, проживавших или посещавших регионы, эндемичные по инвазивным микозам, таким как гистоплазмоз, кокцидиомикоз или бластомикоз, необходимо тщательно взвешивать возможную пользу и риск лечения голимумабом.

Зарегистрированы случаи развития туберкулёза у пациентов, получающих терапию голимумабом. В большинстве случаев это были внелёгочные или диссеминированные формы туберкулёза.

Перед началом лечения голимумабом необходимо оценить факторы риска туберкулёза (включая близкий контакт с больными активным туберкулёзом) и исключить наличие латентного или активного туберкулёза. Лечение латентного туберкулёза следует провести перед применением голимумаба. В случае активного туберкулёза терапия голимумабом противопоказана.

У пациентов с наличием латентного туберкулёза или активного туберкулёза в анамнезе, адекватное лечение которых не может быть подтверждено, необходимо провести противотуберкулёзную терапию до назначения голимумаба.

Тесты на латентный туберкулёз могут оказаться ложноотрицательными, особенно у пациентов с иммунодефицитом или тяжёлым заболеванием. Перед началом лечения голимумабом необходимо рассмотреть возможность лечения латентного туберкулёза при наличии у пациентов соответствующих факторов риска, несмотря на отрицательные результаты теста на латентный туберкулёз. Решение о проведении противотуберкулёзной терапии у таких пациентов следует принимать только после консультации фтизиатра, сопоставив риск наличия латентного туберкулёза и риск применения противотуберкулёзной терапии.

У пациентов, голимумаб, необходимо контролировать признаки и симптомы активного туберкулёза во время и после лечения, в том числе у пациентов, у которых результаты тестов на латентный туберкулёз были отрицательными.

Как и при лечении другими иммунодепрессантами, терапия ингибиторами ФНОα сопровождалась реактивацией вируса гепатита B у хронических носителей вируса (при положительном тесте на поверхностный антиген), в том числе с развитием летального исхода. Все пациенты перед началом терапии должны быть обследованы для исключения вирусного гепатита B. Хронические носители вируса гепатита B должны находиться под тщательным наблюдением перед началом лечения, во время лечения и в течение нескольких месяцев после прекращения лечения голимумабом.

При реактивации вирусной инфекции лечение голимумабом следует прекратить и назначить соответствующую противовирусную терапию.

Необходимо соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ФНО пациентам со злокачественными опухолями в анамнезе или при продолжении терапии в случае развития злокачественной опухоли.

В контролируемых клинических исследованиях при лечении всеми ингибиторами ФНО, включая голимумаб, случаи лимфомы регистрировали чаще у пациентов, получавших лечение ингибиторами ФНО, чем в контрольной группе. У пациентов с ревматоидным артритом и другими хроническими воспалительными заболеваниями, особенно у пациентов с высокой активностью болезни и/или пациентов, подвергаемых длительной терапии иммунодепрессантами, риск развития лимфомы выше (в несколько раз), чем в общей популяции, даже без лечения ингибиторами ФНО.

При лечении ингибиторами ФНО наблюдались случаи нарастания или развития застойной сердечной недостаточности, в том числе при терапии голимумабом. Голимумаб следует применять с осторожностью у пациентов с лёгкой сердечной недостаточностью (I-II класс по NYHA). Пациенты должны находиться под наблюдением и в случае возникновения новых или ухудшения имеющихся признаков сердечной недостаточности терапия голимумабом должна быть прекращена.

Сочетанное применение голимумаба и анакинры или абатацепта не рекомендуется.

При переводе с одного биологического препарата на другой следует продолжить наблюдение пациентов на наличие признаков инфекции.

Пациенты с развитием признаков гематологических нарушений (персистирующая лихорадка, кровоподтёки, кровотечения, бледность) должны быть немедленно обследованы. В случае выраженных гематологических нарушений терапия голимумабом должна быть прекращена.

Пациентам, получающим голимумаб, можно проводить сопутствующую вакцинацию, но не живыми вакцинами. Данные об ответе на вакцинацию, риске инфекции или возможности передачи инфекции при применении живых вакцин у пациентов, получающих голимумаб, отсутствуют. В целом имеющиеся данные свидетельствуют о том, что голимумаб не подавлял гуморальный иммунный ответ на эту вакцину.

У пациентов пожилого возраста была отмечена более высокая частота инфекций, поэтому при лечении следует соблюдать осторожность.

Специальные исследования голимумаба у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. С осторожностью применять голимумаб при нарушениях функции печени и/или почек.

Голимумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами в связи возможным развитием побочных реакций со стороны нервной системы и органа зрения.

• АТХ

  L04AB06

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  K51 Язвенный колит

  L40.5 Псориаз артропатический (M07.0-M07.3*, M09.0*)

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M07.3 Другие псориатические артропатии

  M13.0 Полиартрит неуточнённый

  M45 Анкилозирующий спондилит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)