Гозоглиптин

Гозоглиптин обладает гипогликемическим действием.

Гозоглиптин является активным, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Ингибируя активность ДПП-4, гозоглиптин повышает концентрацию синтезируемых в кишечнике гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Увеличение концентрации ГПП-1 и ГИП вызывает повышение чувствительности бета-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к повышению синтеза и секреции инсулина. Повышение концентрации ГПП-1 вызывает повышение чувствительности α-клеток поджелудочной железы к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции секреции глюкагона. Снижение повышенной секреции глюкагона во время еды вызывает уменьшение инсулинорезистентности. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина, обусловленное повышением концентрации ГПП-1 и ГИП, вызывает уменьшение продукции глюкозы печенью, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови. При применении гозоглиптина у более 750 пациентов с сахарным диабетом типа 2 в течение от 12 до 36 недель в качестве монотерапии или в комбинации с метформином отмечалось достоверное длительное снижение концентрации HbA_lc, глюкозы в крови натощак и через 2 часа после еды. На фоне лечения гозоглиптином не было отмечено значимое изменение массы тела; частота эпизодов гипогликемии была минимальной.

Всасывание

Гозоглиптин быстро всасывается при приёме внутрь с абсолютной биодоступностью более 99 %. Максимальная плазменная концентрация достигается в течение 1 час после приёма. Средние концентрации в плазме крови увеличиваются пропорционально увеличению дозы. Снижение концентрации гозоглиптина в плазме крови после достижения максимальной концентрации в плазме крови носит двухфазный характер.

Приём пищи оказывает умеренный эффект на скорость всасывания гозоглиптина.

Совместное применение гозоглиптина с метформином не влияет на динамику их всасывания.

Распределение

Гозоглиптин практически не связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм

Основной метаболический путь гозоглиптина у человека связан с гидроксилированием пиримидиновой группы. Другие метаболиты связаны с гидролизом амидов, глюкуронизацией карбамоила, конъюгацией с формамидом, конъюгацией с глюкозой и конъюгацией с креатинином. В исследованиях in vitro с использованием микросомальных ферментов печени человека отмечались низкие константы связывания и ингибирования гозоглиптином изоферментов CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6 и CYP3A4 цитохрома P450.

Выведение

Гозоглиптин выводится из организма преимущественно почками. После приёма внутрь около 77 % дозы гозоглиптина выводится почками, причём 48,5 % — в неизменённом виде. 10,5 % дозы выводится через кишечник, при этом значительная доля приходится на метаболиты гозоглиптина. Период полувыведения после приёма внутрь составляет около 20 часов.

Особые клинические случаи

В исследовании с однократным введением гозоглиптина в дозе 20 мг различия между параметрами фармакокинетики у пациентов с нарушением функции почек по сравнению с группой пациентов с нормальной функцией почек были обнаружены в группах с хронической почечной недостаточностью лёгкой степени (AUC_0–∞ в 1,5 раза больше, чем в группе с нормальной функцией), хронической почечной недостаточностью средней степени (AUC_0–∞ в 2,2 раза больше, чем в группе с нормальной функцией), тяжёлой почечной недостаточностью (AUC_0–∞ в 2,1 раза больше, чем в группе с нормальной функцией) и терминальной почечной недостаточностью (AUC_0–∞ в 2,8 раза больше, чем в группе с нормальной функцией). При изменении функции почек не отмечено выраженных изменений максимальной концентрации в плазме крови.

Клиренс при диализе варьировал от 99 до 132 мл/мин и средняя доля гозоглиптина при приёме в дозе 20 мг, выведенного за один 4-часовой сеанс диализа, составляла примерно 26 % дозы (5,23 мг). Выведение гозоглиптина при гемодиализе оказалось умеренным. По окончании диализа не наблюдалось заметного «эффекта рикошета».

Фармакокинетические особенности гозоглиптина у детей младше 18 лет не изучались.

Сахарный диабет типа 2:

• в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями;
• в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с метформином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами.

• Повышенная чувствительность к гозоглиптину;
• сахарный диабет типа 1;
• диабетический кетоацидоз;
• тяжёлые нарушения функции печени;
• хроническая почечная недостаточность средней и тяжёлой степени;
• возраст младше 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлена);
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания).

Панкреатит в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения гозоглиптина при беременности не проведено.

В экспериментальных доклинических исследованиях при применении в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые у человека, гозоглиптин не вызывал нарушение фертильности, эмбриогенеза и не оказывал тератогенное действие на плод.

Применение противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гозоглиптина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли гозоглиптин в грудное молоко.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Внутрь — по 30 мг 1 раз в сутки.

При применении гозоглиптина в качестве монотерапии или в комбинации с метформином большинство нежелательных явлений были слабо выражены, имели временный характер и не требовали отмены терапии. Корреляции между частотой побочных явлений и возрастом, полом, этнической принадлежностью, продолжительностью применения или режимом дозирования не выявлено.

Для оценки частоты встречаемости нежелательных явлений использовались следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко, включая отдельные сообщения (≤1/10 000).

При применении гозоглиптина в дозах 20 и 30 мг 1 раз в сутки частота отмены терапии в связи с развитием побочных действий составила 1,3 %. Эпизоды гипогликемии (бессимптомные или лёгкой степени) наблюдались у 4,7 % пациентов на фоне монотерапии гозоглиптином и у 4,1 % пациентов при комбинированной терапии гозоглиптином и метформином.

При применении гозоглиптина в дозе 20 и 30 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии

На фоне монотерапии гозоглиптином нежелательные явления отмечались у 24,8 % пациентов; количество связанных или возможно связанных явлений наблюдалось у 2,7 % пациентов; все явления имели лёгкую или среднюю степень тяжести. Тяжёлых побочных действий зарегистрировано не было.

Наблюдались следующие побочные эффекты.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергический дерматит.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головокружение, головная боль, сонливость.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — повышение активности печёночных ферментов (AЛT, ACT).

Со стороны органов пищеварения

Нечасто — запор.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — астения, чувство усталости.

При комбинации гозоглиптина в дозе 20 и 30 мг 1 раз в сутки с метформином

На фоне комбинированной терапии с метформином побочные эффекты отмечались у 23,8 % пациентов; связанные или возможно связанные с приёмом препарата нежелательные явления наблюдались у 3,3 % пациентов; все явления также имели лёгкую или среднюю степень тяжести. Тяжёлых побочных действий зарегистрировано не было.

Наблюдались следующие побочные действия.

Со стороны нервной системы

Нечасто — головная боль.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто — диарея, диспепсия, панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря

Нечасто — холецистит, стеатоз, повышение активности печёночных ферментов (AЛT, ACT), повышение билирубина, полип желчного пузыря.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — периферические отёки, боль в спине.

Клинические исследования у здоровых добровольцев показали хорошую переносимость гозоглиптина в дозе до 300 мг. Изучение доз свыше 300 мг не проводилось.

Симптомы передозировкигозоглиптином

При однократном применении в дозе 300 мг могут наблюдаться головокружение, боль в мышцах, сухость во рту. Все симптомы передозировки и изменения лабораторных показателей исчезают после прекращения применения гозоглиптина.

Лечение передозировкигозоглиптином

Общепринятые мероприятия — промывание желудка, мониторинг жизненных показателей, симптоматическая терапия в случае необходимости.

Возможно выведение гозоглиптина из организма с помощью 3–4-часового диализа.

Применение гозоглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза противопоказано.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью лёгкой степени уменьшение дозы не требуется. Не рекомендуется применять у пациентов с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжёлой почечной недостаточностью.

Не рекомендуется применять у пациентов с выраженным нарушением функции печени (AЛT или ACT >2,5 раза выше верхней границы нормы) в связи с ограниченным опытом применения у данной категории пациентов.

Влияние гозоглиптина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не установлено. При развитии головокружения на фоне лечения гозоглиптином пациентам не следует управлять транспортными средствами или работать с механизмами.

• АТХ

  A10BH

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)