Иметелстат

Иметелстат — олигонуклеотидный ингибитор теломеразы человека, который связывается с матричной областью РНК-компонента теломеразы человека (hTR), ингибирует ферментативную активность теломеразы и предотвращает связывание теломер.

Теломеры — это повторения последовательности ДНК, расположенной на концах хромосом. В норме каждый раз, когда клетка делится, теломеры укорачиваются. Со временем они сжимаются до критически короткой длины, что препятствует дальнейшему делению клетки или приводит к гибели клетки (апоптозу).

Повышенная теломеразная активность и экспрессия РНК теломеразы обратной транскриптазы человека (hTERT) зарегистрированы в МДС и злокачественных стволовых клетках и клетках-предшественниках.

Доклинические исследования показали, что лечение иметелстатом приводит к уменьшению длины теломер, уменьшению пролиферации злокачественных стволовых клеток и клеток-предшественников, а также к индукции апоптотической гибели клеток.

Абсорбция

Максимальная плазменная концентрация (C_max) — 18,3 мкМ.

AUC_{0–28 суток} — 114,2 ч × мкМ.

Не накапливается между циклами лечения.

Распределение

Связь с белками плазмы >94 %.

Объём распределения (V_d) — 14,1 л.

Биотрансформация

Ожидается, что он метаболизируется нуклеазами до нуклеотидов различной длины.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) ~4,9 часа.

Миелодиспластический синдром.

• Гиперчувствительность;
• отсутствие адекватных мер контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение в период беременности

Данные о применении иметелстата у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, иметелстат может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

Введение беременным мышам и кроликам во время органогенеза приводило к смертности эмбриона и плода, которая у мышей наблюдалась при воздействии на мать, примерно в 2,5 раза превышающем воздействие на человека при рекомендованной клинической дозе.

Применение иметелстата во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому иметелстат не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Перед началом лечения необходимо проверить статус беременности у женщин репродуктивного возраста.

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии иметелстатом и, как минимум, в течение 1 недели после введения последней дозы препарата.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции иметелстата в грудное молоко. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии иметелстатом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии иметелстатом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения иметелстатом и в течение как минимум 1 неделю после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии иметелстата на фертильность у человека отсутствуют.

По данным исследований на животных, может ухудшить фертильность у самок репродуктивного потенциала. Влияние на фертильность обратимо.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — данные отсутствуют.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — клинически значимых различий в фармакокинетике не наблюдается.

Тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности — данные отсутствуют.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Для лечения взрослых пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) низкого и среднего риска 1 с трансфузионно-зависимой анемией, требующей ≥4 единиц эритроцитов в течение 8 недель, которые не ответили, потеряли ответ на препараты, стимулирующие эритропоэз, или не отвечают на них.

7,1 мг/кг внутривенно каждые 4 недели.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — все оценки: снижение уровня тромбоцитов (97 %), снижение уровня лейкоцитов (94 %), снижение уровня нейтрофилов (92 %), повышение уровня АСТ (53 %), повышение уровня ЩФ (48 %), повышение уровня АЛТ (43 %), усталость (29 %), увеличение ЧТВ (26 %), артралгия/миалгия (25 %), вирусные инфекции (19 %), головная боль (13 %); нежелательные реакции (3–4 классы): снижение уровня тромбоцитов (65 %), снижение уровня лейкоцитов (53 %), снижение уровня нейтрофилов (72 %)

Часто — все оценки: инфекция мочевыводящих путей (9 %), инфузионные реакции (8 %), обморок (7 %), носовое кровотечение (7 %), гематома (6 %), зуд (6 %), предсердная аритмия (6 %), переломы (5 %); нежелательные реакции (3–4 классы): повышение уровня АСТ (3,4 %), переломы (3,4 %), артралгия/миалгия (2,5 %), инфекция мочевыводящих путей (2,5 %), вирусные инфекции (1,7 %), обморок (1,7 %), инфузионные реакции (1,7 %), предсердная аритмия (1,7 %), увеличение ЧТВ (1 %).

Другие клинически значимые побочные реакции (<5 %) — фебрильная нейтропения, желудочно-кишечное кровотечение, гипертония, сепсис.

Нечасто — 3–4 классы: повышение уровня АСТ (0,8 %), головная боль (0,8 %).

Иметелстат может вызывать тромбоцитопению. Среднее время до появления первого случая снижения тромбоцитов 3 или 4 степени составило 6 недель, а среднее время восстановления после каждого случая составило 1,3 недели. Необходим мониторинг пациентов с тромбоцитопенией на предмет кровотечения. При необходимости назначается переливание тромбоцитов, при необходимости отложить следующий цикл терапии и возобновить его в той же или уменьшенной дозе или прекратить в соответствии с рекомендациями.

Иметелстат может вызывать нейтропению. Среднее время до появления первого случая снижения тромбоцитов 3 или 4 степени составило 4,6 недели, а среднее время восстановления после каждого случая составило 1,9 недели.Необходим мониторинг пациентов с нейтропенией 3 или 4 степени на наличие инфекций, включая сепсис. При необходимости назначать факторы роста и противоинфекционную терапию для лечения или профилактики, при необходимости отложить следующий цикл и возобновить его в той же или уменьшенной дозе или прекратить в соответствии с рекомендациями.

Препарат может вызывать инфузионные реакции с симптомами, в том числе приводящими к гипертоническому кризу. Наиболее частым симптомом была головная боль. Проводить премедикацию по крайней мере за 30 минут до инфузии димедролом и гидрокортизоном в соответствии с рекомендациями. Мониторинг в течение как минимум 1 часа после инфузии. Устранять симптомы с помощью поддерживающей терапии и перерывов в инфузии, уменьшить скорость инфузии или полностью прекратите её, как рекомендовано.

По данным исследований на животных, может нанести вред эмбриону и плоду при введении беременным женщинам. Женщинам репродуктивного потенциала рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 1 недели после приёма последней дозы.

• АТХ

  L01XX80

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  D46 Миелодиспластические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)