Инфликсимаб

Инфликсимаб — иммунодепрессивный препарат, обладает высокой аффинностью к фактору некроза опухоли-альфа (ФНОα), который представляет собой цитокин с широким биологическим действием; является посредником воспалительного ответа и участвует в модуляции иммунной системы. Инфликсимаб представляет собой химерное мышино-человеческое моноклональное антитело, которое с высоким сродством связывается с растворимой и трансмембранной формами ФНОα, но не связывается с лимфотоксином альфа (ЛТα).

Инфликсимаб ингибирует функциональную активность ФНОα в различных исследуемых образцах in vitro. Применение инфликсимаба у трансгенных мышей предупреждало развитие полиартрита, связанного с конституциональной экспрессией человеческого ФНОα. Введение инфликсимаба после начала болезни приводило к заживлению структурных повреждений суставов. In vivo инфликсимаб быстро образует стабильные комплексы с человеческим ФНОα, что сопровождается снижением биологической активности ФНОα.

Повышенные концентрации ФНОα определялись в суставах пациентов с ревматоидным артритом и коррелировали с активностью болезни. У пациентов с ревматоидным артритом терапия инфликсимабом приводила к уменьшению инфильтрации клеток воспаления в воспалённые участки суставов, а также снижению экспрессии молекул, опосредующих клеточную адгезию, хемоаттракцию и разрушение тканей. Понижает концентрацию (связывает и ингибирует синтез) интерлейкина−1 (ИЛ−1), интерлейкина−6 (ИЛ−6), интерлейкина−8 (ИЛ−8), моноцитарного хемоатрактантного белка-1, оксида азота, металлопротеиназ (коллагеназа, стромелизин), и других индукторов воспаления и тканевой деструкции, а также уровень растворимых форм молекул адгезии — ICAM−1 и E-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. У пациентов с псориазом терапия инфликсимабом приводила к снижению воспаления в эпидермальном слое и нормализации дифференцировки кератиноцитов в псориатических бляшках. У пациентов с псориатическим артритом кратковременная терапия инфликсимабом сопровождалась снижением числа T-клеток и кровеносных сосудов в синовиальной оболочке и участках кожи, поражённых псориатическим процессом.

При гистологическом исследовании биоптатов толстой кишки, взятых до и через 4 недели после введения инфликсимаба, было выявлено существенное снижение концентрации ФНОα. Терапия инфликсимабом пациентов с болезнью Крона сопровождалась значительным снижением концентрации неспецифического сывороточного маркера воспаления — СРБ. Общее число лейкоцитов периферической крови при терапии инфликсимабом менялось в минимальной степени, хотя для лимфоцитов, моноцитов и нейтрофилов наблюдалась тенденция к нормализации их числа. У пациентов, получавших инфликсимаб, пролиферативный ответ мононуклеарных клеток периферической крови на стимуляцию не снижался по сравнению с таковым у нелеченных пациентов. Не было выявлено существенных изменений секреции цитокинов стимулированными мононуклеарными клетками периферической крови после терапии инфликсимабом. Изучение мононуклеарных клеток биоптатов собственной пластинки слизистой оболочки кишки показало, что терапия инфликсимабом вызывает снижение числа клеток, экспрессирующих ФНОα и интерферон гамма. Дополнительные гистологические исследования подтвердили, что инфликсимаб уменьшает инфильтрацию клеток воспаления и содержание маркеров воспаления в поражённых участках кишки.

Эндоскопические исследования продемонстрировали заживление слизистой оболочки кишки у пациентов, получавших инфликсимаб.

Однократное внутривенное инфузионное введение инфликсимаба в дозах 1, 3, 5, 10 или 20 мг/кг сопровождалось дозопропорциональным увеличением максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Объём распределения в равновесном состоянии (медиана 3,0–4,1 л) не зависел от дозы и свидетельствовал о циркуляции инфликсимаба преимущественно в сосудистом русле. Фармакокинетика не зависела от времени. Пути выведения инфликсимаба не определены. Неизменённый инфликсимаб в моче не выявлялся. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс и объём распределения не менялись в зависимости от возраста или массы тела. Фармакокинетика инфликсимаба у пожилых пациентов не изучалась. Исследования у пациентов с заболеваниями печени или почек не проводились.

После однократного введения доз 3, 5 или 10 мг/кг медиана C_max составляла 77, 118 и 277 мкг/мл соответственно. Медиана терминального периода полувыведения составляла от 8 до 9,5 дней. Инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение по крайней мере 8 недель у большинства пациентов с болезнью Крона (после однократного введения рекомендуемой дозы 5 мг/кг) или с ревматоидным артритом (при поддерживающей терапии по 3 мг/кг каждые 8 недель).

Повторное применение инфликсимаба (5 мг/кг на 0-й, 2-й и 6-й неделях у пациентов со свищевой формой болезни Крона, а также 3 или 10 мг/кг каждые 4 или 8 недель у пациентов с ревматоидным артритом) сопровождалось небольшим накоплением инфликсимаба в сыворотке крови после введения второй дозы. В дальнейшем клинически значимого накопления не наблюдалось. У большинства пациентов со свищевой формой болезни Крона инфликсимаб определялся в сыворотке крови в течение 12 недель (в пределах от 4 до 28 недель) после введения в указанном режиме.

Дети

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с язвенным колитом (n=60), болезнью Крона (n=120), ювенильным ревматоидным артритом (n=117) и болезнью Кавасаки (n=16) в возрасте от 2 месяцев до 17 лет показал, что воздействие инфликсимаба зависит от массы тела нелинейно. При приёме 5 мг/кг инфликсимаба каждые 8 недель предполагаемая медиана воздействия в равновесном состоянии (площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUC_ss)) у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет была примерно на 20 % меньше, чем предполагаемая медиана воздействия в равновесном состоянии у взрослых. Предполагается, что медиана AUC_ss у пациентов в возрасте старше 2 и младше 6 лет на 40 % ниже, чем у взрослых пациентов, хотя количество пациентов, данные которых подтверждают это предположение, ограничено.

Ревматоидный артрит

Лечение пациентов с ревматоидным артритом в активной форме, у которых проводившееся ранее лечение базисными противовоспалительными препаратами, включая метотрексат, было неэффективным, а также лечение пациентов с тяжёлым прогрессирующим ревматоидным артритом в активной форме, которым ранее не проводилось лечение метотрексатом или иными базисными противовоспалительными препаратами. Лечение проводят в комбинации с метотрексатом. Комбинированное лечение инфликсимабом и метотрексатом позволяет добиться уменьшения симптомов заболевания, улучшения функционального состояния и замедления прогрессирования повреждения суставов.

Болезнь Крона у взрослых

Лечение пациентов в возрасте от 18 лет с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжёлой степени, в том числе с образованием свищей, при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей глюкокортикостероиды и/или иммунодепрессанты (при свищевой форме — антибиотики, иммунодепрессанты и дренаж). Лечение инфликсимабом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, заживлению слизистых оболочек и закрытию свищей, уменьшению числа свищей, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни пациентов.

Болезнь Крона у детей и подростков

Лечение детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно с болезнью Крона в активной форме, средней или тяжёлой степени, при неэффективности, непереносимости или наличии противопоказаний к стандартной терапии, включающей глюкокортикостероиды и/или иммунодепрессанты. Лечение инфликсимабом способствует уменьшению симптомов заболевания, достижению и поддержанию ремиссии, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, улучшению качества жизни пациентов.

Язвенный колит у взрослых

Лечение пациентов с язвенным колитом, у которых традиционная терапия была недостаточно эффективна. Лечение инфликсимабом способствует заживлению слизистой оболочки кишечника, уменьшению симптомов заболевания, снижению дозы или отмене глюкокортикостероидов, уменьшению потребности в стационарном лечении, установлению и поддержанию ремиссии, улучшению качества жизни пациентов.

Язвенный колит у детей и подростков

Лечение детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет включительно с язвенным колитом средней или тяжёлой степени тяжести с недостаточным ответом на стандартную терапию с применением глюкокортикостероидов. 6-меркаптопурииа или азатиоприна, либо при наличии непереносимости или противопоказаний к стандартной терапии.

Анкилозирующий спондилит

Лечение пациентов с анкилозирующим спондилитом с выраженными аксиальными симптомами и лабораторными признаками воспалительной активности, не ответивших на стандартную терапию. Лечение инфликсимабом позволяет достигнуть уменьшения симптомов заболевания и улучшения функциональной активности суставов.

Псориатический артрит

Лечение пациентов с прогрессирующим псориатическим артритом в активной форме с неадекватным ответом на базисные противовоспалительные препараты. Инфликсимаб применяется в комбинации с метотрексатом или в виде монотерапии в случаях непереносимости или наличия противопоказаний к метотрексату. Лечение инфликсимабом позволяет достигнуть уменьшения симптомов артрита и улучшения функциональной активности пациентов, а также уменьшения степени рентгенологического прогрессирования при периферическом псориатическом полиартрите.

Псориаз

Лечение пациентов со среднетяжёлым и тяжёлым псориазом при недостаточном ответе, или наличии противопоказаний, или непереносимости стандартной системной терапии, включая циклоспорин, метотрексат или ПУВА-терапию. Лечение инфликсимабом приводит к уменьшению воспалительных явлений в коже и нормализации процесса дифференцировки кератиноцитов.

• Повышенная чувствительность к инфликсимабу и другим мышиным белкам;
• тяжёлый инфекционный процесс, например, сепсис, абсцесс, туберкулёз, оппортунистские инфекции;
• хроническая сердечная недостаточность III–IV функционального класса по классификaции NYНА.
• беременность;
• лактация;
• возраст менее 18 лет (при болезни Крона и язвенном колите — менее 6 лет).

• Хронические или рецидивирующие инфекции в анамнезе, в том числе при сопутствующей терапии иммунодепрессантами;
• интенсивная терапия иммунодепрессантами или длительная ПУВА-терапия в анамнезе;
• носительство вируса гепатита B;
• демиелинизирующие заболевания;
• повышенный риск развития злокачественных новообразований в связи с курением;
• злокачественные новообразования в анамнезе, продолжение терапии у пациентов с развившимися злокачественными новообразованиями;
• хроническая сердечная недостаточность I–II функционального класса по классификации NYНА.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения инфликсимаба при беременности не проведено. Не известно, влияет ли инфликсимаб на репродуктивную способность или может повредить плод при введении беременной женщине.

Инфликсимаб не рекомендуется применять при беременности, так как он может влиять на развитие иммунной системы плода.

В период лечения инфликсимабом женщинам репродуктивного возраста рекомендуется пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения инфликсимаба в период грудного вскармливания не проведено.

Не известно, выводится ли инфликсимаб с грудным молоком.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Планирование беременности

Женщины детородного возраста в период лечения и в течение как минимум 6 месяцев после его окончания должны использовать надёжные методы контрацепции.

Особые указания

Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 месяцев необходимо исключить забор крови у потенциальных доноров для исключения возможности попадания этой крови беременным пациенткам.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, схемы терапии, способа введения, переносимости инфликсимаба и лекарственной формы.

Вводят внутривенно. Разовая доза — 3–10 мг/кг.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, чувство усталости; редко — депрессия, психоз, беспокойство, амнезия, апатия, нервозность, сонливость.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, диарея, боли в животе, диспепсия; редко — запор, желудочно-пищеводный рефлюкс, хейлит, дивертикулит, нарушение функции печени, холецистит.

Со стороны системы кроветворения

Редко — анемия, лейкопения, лимфаденопатия, лимфоцитоз, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — приливы, боль в груди; редко — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, обморок, тромбофлебит, брадикардия, сердцебиение, спазм сосудов, цианоз, нарушение периферического кровообращения, аритмия, отёки.

Со стороны дыхательной системы

Часто — одышка, вирусная инфекция (грипп, герпес), лихорадка, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит, пневмония; редко — бронхоспазм, плеврит, отёк лёгких.

Со стороны органа зрения

Редко — конъюнктивит, кератоконъюнктивит, эндофтальмит.

Со стороны мочевыделительной системы

Редко — инфекции мочевыводящих путей, пиелонефрит.

Со стороны свёртывающей системы крови

Редко — экхимоз/гематома, петехии, носовое кровотечение.

Дерматологические реакции

Часто — сыпь, кожная сыпь, зуд, уртикарии, потливость, сухость кожи; редко — грибковый дерматит (онихомикоз, экзема), себорея, рожа, бородавки, фурункулёз, периорбитальный отёк, гиперкератоз, нарушение пигментации кожи, алопеция, буллёзная сыпь.

Аллергические реакции

Крапивница, зуд, отёк лица, губ, кистей, миалгия и/или артралгия с лихорадкой, образование аутоантител, волчаночный синдром.

Прочие

Часто — лихорадка; редко — абсцессы, целлюлиты, сепсис, бактериальная и грибковая инфекции, миалгия, артралгия, вагинит, инфузионный синдром, реакция в месте инъекции.

Клинические данные о передозировке отсутствуют. Однократное введение в дозе 20 мг/кг токсическими эффектами не сопровождалось.

У пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и болезнью Крона одновременное применение с метотрексатом или другими иммуномодуляторами снижает образование антител к инфликсимабу и повышает концентрацию последнего в плазме. Однако в связи с ограничениями метода, используемого для определения концентрации инфликсимаба и антител к инфликсимабу в сыворотке крови, результаты не являются однозначными.

Глюкокортикостероиды не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику инфликсимаба.

Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и других биологических препаратов, применяемых по тем же показаниям, в том числе с анакинрой и абатацептом.

Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и живых вакцин.

Не рекомендуется одновременное применение инфликсимаба и терапевтических препаратов, содержащих возбудителей инфекций.

При применении инфликсимаба возможно развитие острых аллергических реакций и аллергических реакций замедленного типа.

У некоторых больных возможно образование антител к инфликсимабу, которые в редких случаях вызывают развитие тяжёлых аллергических реакций. При отсутствии толерантности к метотрексату или к другим иммунодепрессантам нестероидной структуры (например, азатиоприну, 6-меркаптопурину) и прерывании их приёма до или в течение применения инфликсимаба повышается риск образования этих антител.

Реакции повышенной чувствительности замедленного типа наблюдались с высокой частотой (25 %) при болезни Крона после назначения повторного лечения через 2–4 часа после первичного.

Поскольку выведение инфликсимаба происходит в течение 6 месяцев, больной в течение этого периода должен находиться под наблюдением врача для своевременного выявления признаков инфекционного процесса. Применение инфликсимаба следует прекратить в случае развития тяжёлой инфекции или сепсиса.

При подозрении на активный туберкулёзный процесс лечение следует прекратить, пока не будет установлен диагноз и проведено соответствующее лечение.

До начала терапии инфликсимабом пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления как активного, так и латентного туберкулёзного процесса. Следует учитывать, что у тяжёлых больных и больных с иммуносупрессией может быть получена ложноотрицательная туберкулиновая проба. При выявлении латентного туберкулёза необходимо принять меры, чтобы не допустить активизации процесса, а также следует оценить соотношение предполагаемой пользы и потенциального риска применения инфликсимаба у этой категории пациентов.

При появлении в период лечения симптомов, напоминающих волчаночный синдром (стойкая сыпь, лихорадка, боль в суставах, утомляемость), и при этом будут определяться антитела к ДНК, инфликсимаб следует отменить.

Эффективность и безопасность применения инфликсимаба у больных пожилого возраста, а также у пациентов с заболеваниями печени и почек не установлена.

Безопасность и эффективность применения инфликсимаба у детей и подростков в возрасте до 17 лет с ревматоидным артритом или болезнью Крона, не изучены. До получения соответствующих данных следует избегать применения у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при вождении автомобиля и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L04AB02

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  K50 Болезнь Крона [регионарный энтерит]

  K51 Язвенный колит

  L40 Псориаз

  M06.9 Ревматоидный артрит неуточнённый

  M07.3 Другие псориатические артропатии

  M45 Анкилозирующий спондилит

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)