Изатуксимаб

Изатуксимаб — моноклональное антитело класса IgG 1, которое специфично связывается с внеклеточным эпитопом CD 38 и запускает механизмы, ведущие к гибели опухолевых клеток экспрессирующих белок CD 38. CD38 — трансмембранный гликопротеин, обладающий эктоэнзиматической активностью, характеризующийся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при гематологических злокачественных новообразованиях и широко экспрессируется клетками множественной миеломы.

Изатуксимаб действует посредством IgG Fc-зависимых механизмов, включающих: антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность (АЗКЦ), антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) и комплемент-зависимую цитотоксичность (КЗЦ). Кроме этого изатуксимаб может вызывать гибель опухолевых клеток путём индукции апоптоза посредством Fc-независимого механизма.

В периферической крови человека мононуклеарные клетки и NK клетки (NK-клетки — natural killers) в значительном количестве экспрессируют белок CD38. Было показано, что изатуксимаб in vitro может активировать NK-клетки в отсутствии СО38-позитивных опухолевых клеток-мишеней посредством механизма, связанного с Fc-фрагментом изатуксимаба. Кроме того, изатуксимаб ингибирует регуляторные Т-клетки, которые экспрессируют более высокие уровни CD38 у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми людьми.

Изатуксимаб блокирует ферментативную активность CD38, катализирующую синтез и гидролиз циклической АДФ-рибозы. АДФ-рибоза регулирует мобилизацию кальция, что может влиять на иммунорегуляцию.

Изатуксимаб ингибирует продукцию циклической АДФ-рибозы из экстрацеллюлярного никотинамидадениндинуклеотида (НАД+) в клетках множественной миеломы.

In vitro было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид усиливает клеточный лизис CD 38, экспрессируемый клетками множественной миеломы, за счёт эффекторных клеток (АЗКЦ) и путём прямого воздействия на опухолевые клетки по сравнению с применением препарата изатуксимаб в монорежиме.

На основании исследований in vivo, с использованием модели опухолевого ксенотрансплантата множественной миеломы человека, было показано, что комбинация препаратов изатуксимаб и помалидомид приводила к усилению противоопухолевой активности по сравнению с активностью препаратов изатуксимаб или помалидомид в монотерапии.

Фармакокинетику изатуксимаба оценивали у 476 пациентов с множественной миеломой, получавших внутривенную инфузию препарата изатуксимаб в монотерапии или в комбинации с помалидомидом/дексаметазоном в дозах от 1 до 20 мг/кг, вводимых 1 раз в неделю; каждые 2 недели; или каждые 2 недели в течение 8 недель, а затем каждые 4 недели; или каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели.

Изатуксимаб демонстрирует нелинейную фармакокинетику с мишень-опосредованным распределением за счёт связывания с рецептором CD38.

Экспозиция изатуксимаба в плазме крови (AUC, площадь под кривой «концентрация-время») увеличивается пропорционально дозе от 1 до 20 мг/кг через каждые 2 недели, при этом отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается в диапазоне от 5 до 20 мг/кг каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели. После введения изатуксимаба в дозе 10 мг/кг каждую неделю в течение 4 недель, а затем каждые 2 недели, среднее время достижения равновесного состояния составляло 8 недель с кумуляцией в 3,1 раза. Среднее (CV%) значение максимальной концентрации (C_max) и AUC в плазме в равновесном состоянии составило — 351 мкг/мл (36,0 %) и 72,6 мкг × ч/мл (51,7 %) соответственно.

Абсорбция

Ввиду того, что изатуксимаб вводится внутривенно, абсорбция не наблюдается.

Распределение

Расчётный общий объём распределения изатуксимаба составляет 8,75 л.

Метаболизм

Ожидается, что изатуксимаб, как большой белок метаболизируется в результате ненасыщаемого процесса протеолитического катаболизма.

Выведение

Изатуксимаб выводится двумя параллельными путями, при этом нелинейный, мишень-опосредованный путь преобладает при низких концентрациях, а неспецифический линейный путь — при более высоких концентрациях. В диапазоне плазменных терапевтических концентраций линейный путь является доминирующим и со временем снижается на 50 % от значения в равновесном состоянии 0,00955 л/ч (0,229 л/сутки). Это связано с конечным периодом полувыведения изатуксимаба, который составляет 28 дней.

Лекарственное взаимодействие Совместное применение препаратов изатуксимаб и помалидомид не оказывало влияния на фармакокинетику препаратов.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса

Популяционный фармакокинетический анализ продемонстрировал сопоставимую экспозицию изатуксимаба у пациентов в возрасте <75 лет и >75 лет. Пол и раса не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба.

Масса тела

Экспозиция изатуксимаба (AUC) в равновесном состоянии снижается с повышением массы тела.

Печёночная недостаточность

Официальных исследований изатуксимаба у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось. При проведении популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с лёгкой печёночной недостаточностью [общий билирубин в 1–1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН) или активностью аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН] и умеренной печёночной недостаточностью (общий билирубин >1,5–3 раза ВГН и любая активность ACT) было показано, что лёгкая печёночная недостаточность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику изатуксимаба. Влияние умеренной (общий билирубин >1,5–3 раза ВГН и любая активность ACT) и тяжёлой печёночной недостаточности (общий билирубин >3 раза ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику изатуксимаба неизвестно.

Почечная недостаточность

Официальных исследований изатуксимаба у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ у пациентов с лёгкой почечной недостаточностью (60 мл/мин/1,73 м² < расчётная скорость клубочковой фильтрации (р-СКФ) <90 мл/мин/1,73 м²), умеренной почечной недостаточностью (30 мл/мин/1,73 м² <р-СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой почечной недостаточностью (р-СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) показал отсутствие клинически значимого влияния почечной недостаточности от лёгкой до тяжёлой степени на фармакокинетику изатуксимаба по сравнению с нормальной функцией почек.

Дети

Препарат не изучался у пациентов в возрасте до 18 лет.

Лечение множественной миеломы в комбинации с помалидомидом и дексаметазоном у пациентов, которые получили, как минимум, два предшествующих режима терапии, включающих леналидомид и ингибитор протеасом.

Повышенная чувствительность к изатуксимабу, беременность, лактация.

Применение при беременности

Исатуксимаб может вызывать повреждение плода при назначении беременной женщине, обусловленное механизмом действия препарата. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приёма исатуксимаба и в течение как минимум 5 месяцев после приёма последней дозы исатуксимаба.

Применение изатуксимаба при беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Отсутствуют доступные данные о проникновении изатуксимаба в грудное молоко, о влиянии на лактацию и ребёнка, находящегося на грудном вскармливании. Известно, что человеческий иммуноглобулин G присутствует в материнском молоке. Антитела могут секретироваться в грудное молоко.

Какие-либо выводы относительно безопасного применения изатуксимаба во время грудного вскармливания не могут быть сделаны.

Необходимо отказаться от грудного вскармливания при приёме исатуксимаба.

Фертильность

Отсутствуют данные у человека и животных, позволяющие установить возможное влияние изатуксимаба на фертильность мужчин и женщин.

В виде инфузии.

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции (HP), которые были расценены, как возможно или вероятно связанные с применением изатуксимаба, были выявлены у пациентов, получавших его в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона.

HP перечисляются с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (Common Toxicity Criteria NCI), терминов словаря COSTART (Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms) и медицинского словаря для регуляторной деятельности MedDRA.

Частота возникновения HP определяется следующим образом: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1,000 до <1/100); редкие (≥1/10,000 до <1/1,000); очень редкие (<1/10,000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

В рамках каждой частотной группы соответствующие HP представлены в порядке убывания серьёзности.

Данные по безопасности, описанные в этом разделе, основаны на результатах рандомизированного открытого клинического исследования ICARIA — ММ у предлеченных пациентов с множественной миеломой. В исследовании сравнивались 2 группы пациентов: группа пациентов получавших изатуксимаб (Isa) в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом (Р) и дексаметазоном в малых дозах (d) и группа пациентов получавших только комбинацию помалидомида с малыми дозами дексаметазона.

Наиболее частыми HP (≥20 % в группе пациентов Isa-Pd) были: нейтропения (96,1 % в группе Isa-Pd против 93,2 % в группе Pd), инфузионные реакции (38,2 % в группе Isa-Pd против 0% Pd), пневмония (30,9 % в группе Isa-Pd против 22,8 % Pd), инфекция верхних дыхательных путей (28,3 % в группе Isa-Pd против 17,4 % Pd), диарея (25,7 % в группе Isa-Pd против 19,5 % Pd), бронхит (23,7 % в группе Isa-Pd против 8,7 % Pd).

Наиболее частыми серьёзными HP (≥5 % пациентов) были пневмония (9,9 % в группе Isa-Pd против 5,4 % Pd) и фебрильная нейтропения (6,6 % в группе Isa-Pd против 2,0 % Pd). Полная отмена лечения вследствие HP зарегистрирована у 11 пациентов (7,2 %), получавших изатуксимаб в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd), и у 19 пациентов (12,8 %), получавших комбинацию помалидомид и низкие дозы дексаметазона (Pd).

Табличный перечень HP

В таблицах 3 и 4 показаны HP, наблюдаемые во время лечения у 301 пациента с множественной миеломой, получавших изатуксимаб в дозе 10 мг/кг в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона (Isa-Pd).

^а Термин пневмония включает в себя следующие термины: атипичная пневмония, бронхолегочный аспергиллёз, пневмония, вызванная гемофильной палочкой, гриппозная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, кандидозная пневмония, бактериальная пневмония, гемофильная инфекция, лёгочная инфекция, грибковая пневмония, пневмоцистная пневмония

** Частота относится к любой степени тяжести

Показатель, используемый для вычисления процентов, представляет собой количество пациентов, у которых был проведён, как минимум, один анализ крови в течение рассматриваемого периода наблюдения.

Описание отдельных HP при применении изатуксимаба 10 мг/мл в сочетании с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона

Инфузионные реакции

В проведённом исследовании ICARIA-MM инфузионные реакции (определяемые как HP, связанные с инфузией изатуксимаба, которые возникали обычно в течение 24 ч после начала инфузии) были зарегистрированы у 58 пациентов (38,2 %). У всех пациентов инфузионные реакции развились во время 1-й инфузии изатуксимаба. У 3 пациентов (2,0 %) инфузионные реакции наблюдались во время 2-й инфузии, и у 2 пациентов (1,3 %) — во время 4-й инфузии. Инфузионные реакции 1 степени тяжести были зарегистрированы у 3,9 % пациентов, 2-й степени — у 31,6 % пациента, 3-й степени — у 1,3 % пациента и 4-й степени — у 1,3 % пациента.

Признаки и симптомы инфузионных реакций 3 степени тяжести и выше включали в себя одышку, гипертензию и бронхоспазм.

Частота прерывания инфузии вследствие возникновения инфузионных реакций составила 28,9 %. Среднее время прерывания инфузии составляло 55 минут. Средняя продолжительность инфузии изатуксимаба составила 3,3 ч для 1-й инфузии и 2,8 ч для последующих инфузий.

В отдельном исследовании (TCD14079, часть В), изатуксимаб вводился в дозе 10 мг/кг в виде инфузии в фиксированном объёме 250 мл в комбинации с помалидомидом и низкими дозами дексаметазона.

Инфузионные реакции (все 2-й степени) при 1-м введении в день проведения инфузии были зарегистрированы у 47,1 % пациентов. Средняя продолжительность инфузии составила 3,94 ч для 1-й инфузии, 1,88 ч — для 2-й инфузии и 1,25 ч — для 3-й и последующих инфузий. В целом, профиль безопасности изатуксимаба в дозе 10 мг/кг, проводимой в виде инфузии в фиксированном объёме 250 мл, соответствовал профилю безопасности полученному в исследовании ICARIA-MM.

Инфекции

В исследовании ICARIA-MM частота развития инфекций 3 степени тяжести или выше составила 42,8 %. Наиболее часто регистрируемой тяжёлой инфекцией 3-й степени тяжести была пневмония. У пациентов в группе Isa-Pd частота развития пневмонии составила 21,7 % , по сравнению с 16,1 % в группе Pd. Частота развития пневмонии 4-й степени тяжести составила 3,3 % в группе Isa-Pd по сравнению 2,7 % в группе Pd. Прекращение лечения вследствие развития инфекции было зарегистрировано у 2,6 % пациентов в группе Isa-Pd по сравнению с 5,4 % в группе Pd. Фатальные инфекции были зарегистрированы у 3,3 % пациентов в группе Isa-Pd и у 4,0 % в группе Pd.

Иммуногенность

Как и все терапевтические белки, изатуксимаб потенциально может оказывать иммуногенное действие.

В исследовании ICARIA-MM ни у одного пациента не было получено положительного результата на антитела против лекарственного препарата, в связи с чем, их нейтрализующий статус не определялся. Таким образом, по данным 6 клинических исследованиях при множественной миеломе с применением изатуксимаба в монотерапии или в комбинированной терапии, включая исследование ICARIA-MM (N = 564), частота возникновения новых антител к лекарственному препарату составила 2,3 %.

Влияние антител на фармакокинетику, безопасность или эффективность не было установлено.

Признаки и симптомы передозировки

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В клинических исследованиях в/в вводимая доза изатуксимаба не превышала 20 мг/кг.

Лечение

Специфический антидот для лечения передозировки изатуксимабом отсутствует. В случае передозировки необходимо осуществлять наблюдение за пациентом на предмет выявления симптомов и признаков HP и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Изатуксимаб не влияет на фармакокинетику помалидомида (см. раздел «Фармакокинетика»).

Влияние на серологические тесты

Поскольку CD38 протеин экспрессируется на поверхности эритроцитов, изатуксимаб, будучи антителом против CD38, может влиять на серологические анализы крови с регистрацией ложноположительного результата в непрямом антиглобулиновом тесте (непрямая проба Кумбса), при выявлении антител (скрининг), в панели идентификации антител и перекрёстных пробах на совместимость человеческого антиглобулина у пациентов, получавших изатуксимаб (см. раздел «Особые указания»).

Влияние на электрофорез сывороточного белка с иммунофиксацией

Изатуксимаб может быть определён методом электрофореза сывороточных белков или методом иммунофиксации. Оба метода используются для мониторинга эндогенного М-протеина. Данное взаимодействие может влиять на определение достоверного ответа согласно классификации, основанной на критериях Международной рабочей группы по миеломе (International Myeloma Working Group — IMWG) (см. раздел «Особые указания»).

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, в основном лёгкие или умеренно выраженные, наблюдались у 38,2% пациентов, получавших изатуксимаб (см. раздел «Побочное действие»). Все инфузионные реакции развивались во время 1-й инфузии изатуксимаба и у большинства пациентов купировались в тот же день. Клинические проявления наиболее часто встречающихся симптомов инфузионных реакций включали одышку, кашель, озноб и тошноту. Также отмечались тяжёлые реакции, включающие гипертензию и одышку (см. раздел «Побочное действие»).

Для снижения риска возникновения и степени тяжести инфузионных реакций, перед применением изатуксимаба, пациентам следует предварительно провести премедикацию парацетамолом, блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов или ингибиторов протонной помпы, дифенгидрамин или аналогичные препараты. Дексаметазон используется как для премедикации, так и для лечения множественной миеломы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Во время проведения инфузии изатуксимабом необходимо периодически контролировать основные показатели жизненно важных функций. При необходимости инфузию можно прекратить и провести соответствующие лечебные и поддерживающие мероприятия (см. раздел «Способ применения и дозы»). В тех случаях, когда симптомы не улучшаются после прекращения инфузии, повторяются после первоначального улучшения на фоне применения соответствующей медикаментозной терапии, требуют госпитализации или являются жизнеугрожающими, введение изатуксимаба окончательно прекращают и назначают соответствующее лечение.

Влияние на серологические тесты (непрямой антиглобулиновый тест)

Изатуксимаб связывается с CD38 на поверхности эритроцитов и может привести к ложноположительному результату при проведении непрямого антиглобулинового теста (непрямая проба Кумбса). В исследовании ICARIA-ММ непрямой антиглобулиновый тест был положительным во время лечения в группе Isa-Pd у 67,7 % обследованных пациентов. У пациентов с положительным непрямым антиглобулиновым тестом переливание крови проводилось без признаков гемолиза.

Лечение изатуксимабом не влияло на типирование группы крови по системе ABO/RhD (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Во избежание потенциальных проблем с переливанием эритроцитов, пациентам, получавшим препарат Сарклиза^®, необходимо провести анализ крови и скрининг-тесты до первой инфузии.

Фенотипирование должно быть проведено до начала лечения изатуксимабом в соответствии с локальной практикой. Если лечение изатуксимабом уже началось, сотрудники отделения переливания крови должны быть проинформированы о влиянии препарата на результаты серологических анализов. Возможное влияние препарата при проведении теста на совместимость крови можно устранить с помощью эритроцитов, обработанных дитиотреитолом. Если требуется экстренное переливание, могут быть предоставлены несовместимые ABO/RhD-совместимые эритроциты в соответствии с локальной практикой использования отделением переливания крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нейтропения

У пациентов, получавших изатуксимаб, нейтропения 3–4 степени, отмеченная как отклонения лабораторных показателей наблюдалась в (84,9 %), и нейтропенические осложнения (30,3 %) случаев (см. раздел «Побочное действие»).

Необходимо проводить мониторинг и подсчёт общего числа клеток крови во время лечения. Во время лечения может потребоваться применение антибиотиков, противогрибковая и противовирусная профилактика.

Необходимо осуществлять мониторинг пациентов с нейтропенией на наличие признаков инфекции. Не рекомендуется снижение дозы изатуксимаба.

При необходимости, возможна отсрочка введения дозы изатуксимаба и применение колониестимулирующих факторов (например, Г-КФС) для увеличения числа нейтрофилов (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на оценку ответа на проводимую терапию

Изатуксимаб представляет собой моноклональное антитело IgG каппа, которое может определяться как при электрофорезе, так и при иммунофиксации сывороточного белка, используемых для клинического мониторинга эндогенного М-белка (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Данное взаимодействие о может влиять на результаты определения полного ответа на терапию у пациентов с миеломой типа IgG каппа. 22 пациента в группе Isa-Pd, которые при оценке эффективности терапии множественной миеломы соответствовали критериям очень хорошего частичного ответа, имели только остаточную положительную иммунную фиксацию и были протестированы на интерференцию. Образцы сыворотки этих пациентов были протестированы масс-спектрометрией для отделения сигнала *ТМ* (трансмембранный) от сигнала М-белка миеломы. У 11 из 22 пациентов не было обнаружено остаточного М-белка миеломы при уровне чувствительности теста иммунофиксации (25 мг/дл); у 10 из 11 пациентов в начале исследования обнаруживался подтип IgG каппа миеломы, что показало наличие влияния изатуксимаба на результаты анализа иммунофиксации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Клинических исследований влияния изатуксимаба на способность управления автомобилем и работу с механизмами не проводилось. Основываясь на сообщениях о HP развивающихся на фоне терапии изатуксимабом, влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не было установлено (см. раздел «Побочное действие»). Тем не менее, у некоторых пациентов, получавших изатуксимаб, сообщалось о развитии головокружения и усталости, что следует принимать во внимание при вождении автотранспорта и работе с механизмами.

• АТХ

  L01XC38, L01FC02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома