Карглумовая кислота

Карглумовая кислота является структурным аналогом N-ацетилглутамата (НАГ), который является естественным активатором карбамоилфосфатсинтетазы (КФС), первого фермента в цикле превращения мочевины.

В исследованиях in vitro показано, что карглумовая кислота повышает активность КФС печени. Несмотря на более низкую способность КФС связываться с карглумовой кислотой по сравнению с НАГ, в исследовании in vivo установлено, что при аммониевой интоксикации защитное действие и повышение активности КФС у карглумовой кислоты значительно более выражены по сравнению с НАГ. Отмеченные данные могут объясняться следующими наблюдениями: во-первых, тем, что проницаемость карглумовой кислоты через мембрану митохондрий выше у, чем у НАГ, а во-вторых, тем, что карглумовая кислота более устойчива к гидролизу под действием аминоацилазы, содержащейся в цитозоле.

N-ацетилглутаматсинтаза (NAGS) представляет собой митохондриальный фермент, который продуцирует N-ацетилглутамат (NAG). NAG является обязательным аллостерическим активатором печёночного митохондриального фермента карбамоилфосфат-синтетазы 1 (CPS 1), который превращает аммиак в мочевину на первой стадии цикла мочевины. Карглумовая кислота действует как активатор CPS1 у пациентов с дефицитом NAGS, тем самым устраняя блокировку цикла мочевины и способствуя детоксикации аммиака и выработке мочевины.

В доклинических исследованиях, проводившихся в условиях, способствующих повышенной концентрации аммиака в крови экспериментальных животных (голод, диета с исключением белка или с высоким содержанием белка), было показано, что введение карглумовой кислоты снижает концентрацию аммиака в крови и повышает концентрацию мочевины в плазме крови и её содержание в моче. При этом наблюдалось значительное повышение содержание активаторов карбамоилфосфатсинтетазы в печени.

Показано, что у пациентов с дефицитом НАГ-синтетазы применение карглумовой кислоты способствует быстрой нормализации концентрации аммиака в плазме крови, обычно в течение 24 часов. В случае, когда лечение таких пациентов начинается до развития стойкого поражения головного мозга, психомоторное развитие и рост пациентов нормализуются. У пациентов с ацидемией, развивающейся при нарушении выведения органических кислот (у новорождённых и детей старше 1 месяца), лечение карглумовой кислотой сопровождается быстрым снижением концентрации аммиака в крови, уменьшая риск неврологических осложнений.

Всасывание

После однократного приёма внутрь в дозе 100 мг/кг массы тела всасывается приблизительно 30 % карглумовой кислоты. У 12 добровольцев, получавших препарат Карбаглю в этой дозе, среднее значение максимальной концентрации карглумовой кислоты в плазме крови (С_max) составляло 2,6 мкг/мл (в диапазоне от 1,8–4,8 мкг/мл) и достигалось через 3 часа (диапазон 2–4 часа). Концентрацию карглумовой кислоты в плазме крови определяли у пациентов всех возрастных групп, включая новорождённых и подростков, после приёма в широком диапазоне доз (7–122 мг/кг в сутки). Диапазон концентраций у новорождённых соответствовал таковому у взрослых здоровых добровольцев. Независимо от величины суточной дозы, в течение 15 часов концентрация карглумовой кислоты медленно снижалась до значений около 100 нг/мл»;

Распределение

Ожидаемый объём распределения в организме человека составляет около 2657 л. Диффузия в эритроциты не наблюдается. Связывание с белками плазмы не определялось.

Метаболизм

Часть введённой дозы карглумовой кислоты подвергается метаболизму.

Предполагается, что бактериальная флора кишечника может, в зависимости от своей активности, участвовать в инициации процесса распада карглумовой кислоты, с образованием метаболитов на разных его этапах.

Одним из метаболитов является глутаминовая кислота, она выводится через желудочно-кишечный тракт. Максимальные концентрации метаболитов определяются в плазме крови через 36–48 часов. Конечным продуктом метаболизма карглумовой кислоты является диоксид углерода, который выводится лёгкими.

Выведение

После однократного приёма карглумовой кислоты в дозе 100 мг/кг массы тела пациента, в неизменённом виде выводится около 9 % введённой дозы действующего вещества через почки и около 60 % — через кишечник. Метаболиты выводятся в течение длительного времени (T_½ — около 100 часов).

Терапия пациентов с гипераммониемией вследствие:

• первичного дефицита N-ацетилглутаматсинтетазы;
• изовалериановой ацидемии;
• метилмалоновой ацидемии;
• пропионовой ацидемии.

• Гиперчувствительность к карглумовой кислоте;
• период грудного вскармливания.

• Пожилой возраст (≥65 лет).
• Беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения карглумовой кислоты при беременности не проведено.

В исследованиях на животных выявлено минимальное эмбриотоксическое действие карглумовой кислоты.

Назначается когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения карглумовой кислоты в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции препарата в грудное человеческое молоко нет. Экспериментальные исследования показали выделение карглумовой кислоты в молоко лакирующих животных (крысы). Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Перорально (внутрь).

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Карбаглю, распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100) и частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

В рамках каждой из категорий частоты нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

У одного пациента при применении карглумовой кислоты после повышения дозы до 750 мг/кг/сут развились симптомы интоксикации, которые можно охарактеризовать как симпатомиметическую реакцию: тахикардия, обильное потоотделение, повышенная бронхиальная секреция, повышенная температура тела и беспокойство. Эти симптомы разрешились после снижения дозы.

Лечение: в остром периоде — искусственное вызывание рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота нет. При необходимости — симптоматическое лечение в условиях стационара.

Клинически значимых взаимодействий не описано.

Клиническое наблюдение

Необходимо регулярно определять концентрацию аммиака и аминокислот в плазме крови, не допуская отклонений от нормальных значений.

В связи с тем, что имеются очень ограниченные данные по безопасности карглумовой кислоты, необходимо контролировать функцию печени, почек, сердца, включая оценку гематологических показателей.

Особенности питания

При нарушениях всасывания белка может потребоваться ограничение приёма белка, а также дополнительный приём средств, содержащих аргинин.

Исследований по изучению влияния препарата на способность к управлению транспортными средствами и использованию механизмов не проводилось.

• АТХ

  A16AA05

• Код МКБ 10

  E72.2 Нарушения обмена цикла мочевины

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)