Метформин + Ситаглиптин

Комбинация двух гипогликемических препаратов с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенная для улучшения контроля гликемии у больных сахарным диабетом 2 типа: ситаглиптин, ингибитора фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), и метформин, представителя класса бигуанидов.

Ситаглиптин

Ситаглиптин при пероральном приёме является активным высокоселективным ингибитором ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты класса препаратов — ингибиторов ДПП-4 опосредованы активацией инкретинов. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низких концентрациях глюкозы крови, что чревато развитием сульфонилиндуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых лиц. Будучи высокоселективным и эффективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активность родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPARγ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

Метформин

Метформин является гипогликемическим препаратом, повышающим толерантность к глюкозе у больных сахарным диабетом 2 типа, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в крови. Его фармакологические механизмы действия отличаются от механизмов действия пероральных гипогликемических средств других классов.

Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путём усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у больных сахарным диабетом 2 типа, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. «С осторожностью», Метформин) и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не изменяется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение плазменной концентрации инсулина могут снизиться.

Пероральный приём одной дозы ситаглиптина больными сахарным диабетом 2 типа приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 часа, что сопровождается двух–трёхкратным увеличением концентрации циркулирующих активных ГПП-1 и ГИП, увеличением плазменной концентрации инсулина и C-пептида, снижением концентрации глюкагона и плазменной концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний гликемии после глюкозной или пищевой нагрузки.

Приём ситаглиптина в суточной дозе 100 мг в течение 4–6 месяцев значительно улучшал функцию бета-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа, о чём свидетельствовали соответствующие изменения таких маркеров, как НОМА-β (оценка гомеостаза в модели-β), соотношение проинсулин/инсулин, оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным панели повторных тестов на толерантность к пище. По данным клинических исследований II и III фазы, эффективность гликемического контроля ситаглиптина в режиме 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью режима 100 мг один раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом с двойной имитацией 4-периодном перекрёстном исследовании у здоровых добровольцев изучали влияние ситаглиптина в комбинации с метформином, либо только ситаглиптина, либо только метформина, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего ГПП-1 и глюкозы после приёма пищи. Средневзвешенные значения концентрации активного ГПП-1 через 4 часа после приёма пищи увеличивались примерно в 2 раза после приёма только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Сочетанный приём ситаглиптина и метформина обеспечивал суммирование эффекта с 4-кратным увеличением концентрации активного ГПП-1 по сравнению с динамикой в группе плацебо.

Приём только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как приём только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации общего и активного ГПП-1. Полученные данные отражали различные механизмы в основе увеличения концентрации активного ГПП-1 после приёма этих двух препаратов. Результаты исследования также продемонстрировали, что именно ситаглиптин, а не метформин обеспечивал прирост концентрации активного ГПП-1.

В исследованиях у здоровых добровольцев приём ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы и не вызывал гипогликемию, что подтверждает глюкозозависимый характер инсулинотропного действия и подавления синтеза глюкагона.

Влияние на артериальное давление

В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией сочетанный приём гипотензивных препаратов (одного или более из списка: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У этой категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в суточной дозе 100 мг ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. У пациентов с нормальным артериальным давлением не наблюдали гипотензивного эффекта.

Влияние на электрофизиологию сердца

В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрёстном исследовании у здоровых добровольцев применяли ситаглиптин однократно в дозе 100 или 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) либо плацебо. После приёма рекомендуемой терапевтической дозы какого-либо влияния препарата на продолжительность интервала QT, как в момент его максимальной плазменной концентрации (C_max), так и в других точках проверки на протяжении всего исследования, не наблюдали. После приёма 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QT по сравнению с исходным значением через 3 часа после приёма препарата составило 8 мс. Подобное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приёма 800 мг значение C_max ситаглиптина примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приёма терапевтической дозы 100 мг.

Результаты исследования по определению биоэквивалентности у здоровых добровольцев продемонстрировали, что комбинированные таблетки (Метформин + Ситаглиптин) 500/50 мг и 1 000/50 мг биоэквивалентны раздельному приёму соответствующих доз ситаглиптина и метформина.

С учётом доказанной биоэквивалентности таблеток с наименьшей и наибольшей дозой метформина, таблеткам с промежуточной дозой метформина (Метформин + Ситаглиптин) 850/ 50 мг была также присвоена биоэквивалентность при условии комбинирования в таблетке фиксированных доз препаратов.

Абсорбция

Ситаглиптин

Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет примерно 87 %. Приём ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияние на фармакокинетику комбинации.

Метформин

Абсолютная биодоступность метформина при приёме натощак в дозе 500 мг составляет 50–60 %. Результаты исследований однократного приёма метформина в дозах от 500 до 1 500 мг и от 850 до 2 550 мг свидетельствуют о нарушении дозопропорциональности с увеличением дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, нежели ускоренным выведением. Одновременный приём с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением значения максимальной плазменной концентрации (C_max) примерно на 40 %, снижением значения AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») примерно на 25 %, а также 35-минутной задержкой в достижении C_max после однократного приёма метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями соответствующих параметров после приёма аналогичной дозы препарата натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Распределение

Ситаглиптин

Средний объём распределения после однократного внутривенного введения 100 мг ситаглиптина у здоровых добровольцев составляет примерно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38 %).

Метформин

Объём распределения метформина после однократного перорального приёма в дозе 850 мг составлял в среднем (654 ± 358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы. Метформин частично и временно распределяется в эритроцитах. При применении метформина в рекомендованных дозах и режимах плазменные концентрации равновесного состояния (обычно <1 мкг/мл) достигаются примерно через 24–48 часов. По данным контролируемых исследований, плазменные C_max не превышали значения 5 мкг/мл даже после приёма максимальных доз.

Биотрансформация

Ситаглиптин

Около 79 % ситаглиптина выводится в неизменённом виде почками, метаболическая трансформация минимальна.

После введения ¹⁴C-меченного ситаглиптина внутрь примерно 16 % введённой радиоактивности экскретировалось в виде метаболитов ситаглиптина. Были выявлены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не вносящие какой-либо вклад в плазменную ДПП-4-ингибирующую активность ситаглиптина. В исследованиях in vitro изоферменты системы цитохрома CYP3A4 и CYP2C8 определены в качестве основных участвующих в ограниченном метаболизме ситаглиптина.

Метформин

После однократного внутривенного введения здоровым добровольцам метформина практически вся введённая доза была выведена в неизменённом виде почками. Метаболических преобразований в печени и экскреции с желчью не происходит.

Элиминация

Ситаглиптин

После приёма ¹⁴C-меченного ситаглиптина внутрь здоровыми добровольцами практически вся введённая радиоактивность была выведена из организма в течение недели, в том числе 13 % — через кишечник и 87 % — почками. Средний период полувыведения (T_½) ситаглиптина при пероральном приёме 100 мг составляет примерно 12,4 часа, почечный клиренс — примерно 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путём почечной экскреции по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом транспортёра органических анионов человека третьего типа (hОAT-3), участвующего в процессе элиминации ситаглиптина почками. Клинически значимость участия hОАТ-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Возможно участие P-gp в почечной элиминации ситаглиптина (в качестве субстрата), однако ингибитор P-gp циклоспорин не уменьшает почечный клиренс ситаглиптина.

Метформин

Почечный клиренс метформина превышает клиренс креатинина в 3,5 раза, указывая на активную почечную секрецию в качестве основного пути выведения. После приёма метформина около 90 % всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 часа при значении плазменного T_½ примерно 6,2 часа, в крови это значение удлиняется до 17,6 часа, указывая на возможное участие эритроцитов в качестве потенциального компартмента распределения.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Больные сахарным диабетом 2 типа

Ситаглиптин

Фармакокинетика ситаглиптина у больных сахарным диабетом 2 типа подобна фармакокинетике у здоровых индивидов.

Метформин

При сохранной функции почек фармакокинетические параметры после однократного и повторных приёмов метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и здоровых индивидов одинаковы, кумуляция препарата при приёме терапевтических доз не происходит.

Почечная недостаточность

Комбинацию Метформин + Ситаглиптин не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Ситаглиптин

У пациентов с умеренной почечной недостаточностью отмечали примерно 2-кратное увеличение плазменной AUC ситаглиптина, а у пациентов с тяжёлой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых индивидов.

Метформин

У пациентов со сниженной почечной функцией (по клиренсу креатинина) T_½ удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина.

Печёночная недостаточность

Ситаглиптин

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина после однократного приёма 100 мг увеличиваются примерно на 21 и 13 % соответственно по сравнению со здоровыми индивидами. Подобная разница не является клинически значимой. Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако исходя из преимущественно почечного пути выведения, значимые изменения фармакокинетики ситаглиптина у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью не прогнозируются.

Метформин

Исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печёночной недостаточностью не проводились.

Пол

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы половая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Фармакокинетические параметры метформина не отличались существенно у здоровых индивидов и больных сахарным диабетом типа 2 исходя из половой принадлежности. По данным контролируемых клинических исследований, гипогликемические эффекты метформина у мужчин и женщин были аналогичными.

Пожилой возраст

Ситаглиптин

По данным популяционного фармакокинетического анализа данных клинических исследований I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина у пожилых пациентов (65–80 лет) была примерно на 19 % выше, чем у молодых.

Метформин

Ограниченные данные из контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых индивидов позволяют заключить, что общий плазменный клиренс у них снижается, T_½ удлиняется, а значение C_max увеличивается по сравнению с молодыми здоровыми индивидами. Эти данные означают, что возрастные изменения фармакокинетики метформина обусловлены снижением выделительной функции почек.

Лечение комбинацией Метформин + Ситаглиптин не показано пожилым в возрасте ≥80 лет, за исключением лиц, у которых клиренс креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. «Особые указания», Метформин).

Детский возраст

Исследования комбинации Метформин + Ситаглиптин у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Ситаглиптин

По данным анализа фармакокинетических данных клинических исследований I и II фазы, расовая принадлежность не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина, в том числе у представителей европеоидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп.

МетформинH5>

Исследований по потенциальному влиянию расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина не проводили. По данным контролируемых исследований метформина у больных сахарным диабетом типа 2, гипогликемическое действие было сравнимым у представителей европеоидной, негроидной рас и латиноамериканских стран.

Индекс массы тела (ИМТ)

Ситаглиптин

По данным сложного и популяционного анализов фармакокинетических параметров из клинических исследований I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Монотерапия

Препарат показан в качестве стартовой терапии больным сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля над гликемией, если соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяют добиться адекватного контроля.

Комбинация Метформин + Ситаглиптин показана в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля над гликемией у больных сахарным диабетом 2 типа, не достигших адекватного контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо после неуспешного комбинированного лечения двумя препаратами.

Комбинированная терапия

Комбинация метформин + ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинация: Метформин + Ситаглиптин + Производное сульфонилмочевины), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из этих трёх препаратов: метформин, ситаглиптин или производные сульфонилмочевины не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинация Метформин + Ситаглиптин показана пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с тиазолидиндионами (агонистами PPARγ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом), когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с двумя из трёх этих препаратов: метформин, ситаглиптин или тиазолидиндион не приводят к адекватному гликемическому контролю.

Комбинированный препарат Метформин + Ситаглиптин показан пациентам с сахарным диабетом 2 типа для улучшения контроля гликемии в комбинации с инсулином, когда диета и режим физических нагрузок в сочетании с инсулином не приводят к адекватному гликемическому контролю.

• Повышенная чувствительность к ситаглиптину, метформину;
• сахарный диабет 1 типа;
• заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 и ≥1,4 мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин), в том числе вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока), острого инфаркта миокарда или септицемии;
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее, рвоте), лихорадка, тяжёлые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, почечные инфекции, бронхолёгочные заболевания);
• острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз (с комой или без);
• клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в том числе сердечная или дыхательная недостаточность, острый инфаркт миокарда);
• обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии (см. «Особые указания»);
• печёночная недостаточность, нарушение функции печени;
• хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем;
• лактоацидоз (в том числе и в анамнезе);
• применение в течение не менее 48 часов до и в течение 48 часов после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества (см. «Взаимодействие»);
• соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1 000 ккал/сут);
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания);
• детский возраст до 18 лет.

Применение у пожилых

Метформин + Ситаглиптин

Поскольку основным путём выведения ситаглиптина и метформина являются почки и с возрастом выделительная функция почек снижается, меры предосторожности при назначении комбинации Метформин + Ситаглиптин нарастают пропорционально возрасту. Пожилым пациентам проводят тщательный подбор дозы и регулярный контроль функции почек (см. «Особые указания», Мониторинг функции почек).

Ситаглиптин

По данным клинических исследований, эффективность и безопасность ситаглиптина у пожилых (>65 лет) пациентов была сравнима с эффективностью и безопасностью у молодых (<65 лет).

Метформин

Число пожилых пациентов среди участников контролируемых исследований метформина было недостаточным для вынесения формального заключения о возрастных различиях в эффективности и безопасности, хотя по имеющимся данным таких различий не наблюдали. Поскольку метформин выводится преимущественно почками, и при их нарушенной функции возрастает вероятность побочных реакций, его следует назначать только пациентам с подтверждённой нормальной функцией почек (см. «Противопоказания»).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения комбинации Метформин + Ситаглиптин при беременности не проведено.

Метформин проникает через плацентарный барьер.

Применение препарата в период беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Метформин + Ситаглиптин в период грудного вскармливания не проведено.

Метформин экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли ситаглиптин в грудное молоко человека, в экспериментах показано проникновение ситаглиптина в молоко лактирующих животных.

Необходимо прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Режим дозирования препарата должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности, переносимости и лекарственной формы, но не превышая максимальную рекомендуемую суточную дозу ситаглиптина 100 мг.

В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом 2 типа. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приёме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия

В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 или 1 000 мг 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 или 1 000 мг 2 раза в сутки), ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приёмом препарата нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1 % в группе комбинированного лечения и чаще, чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин — 3,5 %, метформин — 3,3 %, ситаглиптин — 0 %, плацебо — 1,1 %), тошнота (1,6; 2,5; 0 и 0,6 %), диспепсия (1,3; 1,1; 0 и 0 %), метеоризм (1,3; 0,5; 0 и 0 %), рвота (1,1; 0,3; 0 и 0 %), головная боль (1,3; 1,1; 0,6 и 0 %) и гипогликемия (1,1; 0,5; 0,6 и 0 %).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией, связанной с совместным приёмом и наблюдавшейся с частотой ≥1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была тошнота (ситаглиптин + метформин — 1,1 %, плацебо + метформин — 0,4 %).

Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта

В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3–1,6 и 2,1 % соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (Ситаглиптин + Метформин — 7,5 %, метформин — 7,7 %), тошнота (4,8; 5,5 %), рвота (2,1; 0,5 %), боль в животе (3; 3,8 %). Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии; дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе ≥4 мг/сути метформином в дозе ≥1 500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приёмом нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин — 13,8 %, плацебо — 0,9 %), запор (1,7 и 0 %).

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ

По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином, на 18-й неделе лечения наблюдались следующие связанные с приёмом нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1 % в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин — 2,4 %, плацебо — 0 %), диарея (1,8; 1,1 %), тошнота (1,2; 1,1 %), гипогликемия (1,2; 0 %), рвота (1,2; 0 %). На 54-й неделе комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приёмом нежелательные реакции, наблюдавшиеся с частотой ≥1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин — 2,4 %, плацебо — 0 %), гипогликемия (2,4; 0 %), инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0 %), тошнота (1,2; 1,1 %), кашель (1,2; 0 %), грибковые инфекции кожи (1,2; 0 %), периферические отёки (1,2; 0 %), рвота (1,2; 0 %).

Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе ≥1 500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией, связанной с приёмом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1 % в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе с плацебо, была гипогликемия (ситаглиптин — 10,9 %, плацебо — 5,2 %). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина), единственной нежелательной реакцией, наблюдавшейся с частотой ≥1 % в группе лечения ситаглиптином и метформином, и чаще чем в группе плацебо и метформина, была рвота (ситаглиптин и метформин — 1,1 %, плацебо и метформин — 0,4 %).

Панкреатит

В обобщённом анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или препарата контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. «Особые указания»).

Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали.

Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина

У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приёмом ситаглиптина, частота которых составила ≥1 %.

Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина

Нежелательными реакциями, наблюдавшимися в группе метформина у > 5 % пациентов и чаще, чем в группе с плацебо, являются диарея, тошнота/рвота, метеоризм, астения, диспепсия, дискомфорт в области живота и головная боль.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации Метформин + Ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в её состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределённого размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К этим нежелательным явлениям относятся реакции гиперчувствительности, в том числе анафилаксия; ангионевротический отёк; кожная сыпь; крапивница; кожный васкулит; эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона; острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода; ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ); инфекции верхних дыхательных путей; назофарингит; запор; рвота; головная боль; артралгия; миалгия; боль в конечности; боль в спине; зуд.

Изменения лабораторных показателей

Ситаглиптин

Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения 6 600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 недель отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамин B₁₂) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7 % пациентов, без клинических проявлений. Подобное снижение, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B₁₂ (а именно нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина B₁₂), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приёмом витамина B₁₂ (см. «Особые указания»).

Ситаглиптин

Во время клинических исследований однократный приём ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился здоровыми добровольцами. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в суточной дозе 800 мг (см. «Фармакодинамика», Влияние на электрофизиологию сердца). Доза свыше 800 мг/сут у людей не изучалась.

В клинических исследованиях многократного приёма ситаглиптина (I фаза) каких-либо связанных с лечением ситаглиптином побочных реакций при приёме в суточной дозе до 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

В случае передозировки необходимо начать стандартные поддерживающие мероприятия: удаление ещё невсосавшегося ситаглиптина из желудочно-кишечного тракта, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ, а также назначение симптоматической терапии при необходимости.

Ситаглиптин слабо диализируется: по данным клинических исследований, в течение 3–4 часового сеанса диализа выводилось только 13,5 % дозы. В случае клинической необходимости назначают пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа нет.

Метформин

Имели место случаи передозировки метформина, включая приём в количествах, превышающих 50 г (50 000 мг). Гипогликемию наблюдали примерно в 10 % всех случаев передозировки, однако чёткая связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактоацидоза сопровождало примерно 32 % всех случаев передозировки метформина (см. «Особые указания», Метформин). Возможно экстренное проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для ускоренного выведения избытка метформина при подозрении на его передозировку.

Ситаглиптин и метформин

Одновременный приём многократных доз ситаглиптина (по 50 мг 2 раза в сутки) и метформина (по 1 000 мг 2 раза в сутки) не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина у больных сахарным диабетом 2 типа.

Исследований межлекарственного влияния на фармакокинетические параметры комбинации Метформин + Саксаглиптин не проводили, однако проведено достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов комбинации — ситаглиптину и метформину.

Ситаглиптин

В исследованиях по взаимодействию с другими препарами ситаглиптин не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетику метформина, росиглитазона, глибенкламида, симвастатина, варфарина, пероральных контрацептивов. Основываясь на этих данных, ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3A4, CYP2С8 или CYP2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 и CYP2В6 и не индуцирует CYP3A4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у больных сахарным диабетом 2 типа, сопутствующая терапия не оказывала клинически значимое влияние на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто используемых больными сахарным диабетом 2 типа, в том числе гипохолестеринемические препараты (статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (клопидогрел), гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, АРА II, β-адреноблокаторы, БКК, гидрохлоротиазид, анальгетики и НПВП (напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (цетиризин), ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол) и для лечения эректильной дисфункции (силденафил).

Отмечали увеличение AUC (11 %), а также средней C_max (18 %) дигоксина при совместном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считается клинически значимым, однако при одновременном приёме дигоксина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечали увеличение AUC и C_max ситаглиптина на 29 и 68 % соответственно при совместном однократном пероральном приёме саксаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-gp) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не являются клинически значимыми.

Метформин

Глибенкламид

В исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у больных сахарным диабетом 2 типа не наблюдали каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Изменения значений AUC и C_max глибенкламида были высоковариабельны. Недостаточная информация (однократный приём) и несоответствие плазменной концентрации глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид

В исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдали изменение фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение C_max метформина в плазме и цельной крови на 22 %, значение AUC метформина в цельной крови на 15 %, не изменяя при этом почечный клиренс препарата. Значения C_max и AUC фуросемида, в свою очередь, снизились на 31 и 12 % соответственно, а T_½ снизился на 32 % без существенных изменений почечного клиренса фуросемида. Информации о межлекарственном взаимодействии двух препаратов при длительном совместном применении нет.

Нифедипин

При исследовании межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина после однократного приёма препаратов здоровыми добровольцами выявили увеличение плазменных C_max и AUC метформина на 20 и 9 % соответственно, а также увеличение количества, выделяемого почками, метформина. TC_max и T_½ метформина не изменились. В основе — увеличение абсорбции метформина в присутствии нифедипина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Катионные препараты

Катионные лекарственные средства (то есть амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путём канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, конкурируя за совместно используемую почечную канальцевую транспортную систему. Подобную конкуренцию наблюдали при одновременном приёме метформина и циметидина здоровыми добровольцами в исследованиях однократных и многократных доз, с 60 % увеличением концентрации C_max метформина в плазме и цельной крови и 40 % увеличением значения AUC метформина в плазме и цельной крови. В исследовании однократных доз T_½ метформина не изменялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют в основном теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы комбинации Метформин + Ситаглиптин и/или вышеуказанных катионных средств, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного приёма.

Другие препараты

Некоторые лекарственные средства обладают гипергликемическим потенциалом и могут вмешаться в налаженный контроль над гликемией. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, гормоны щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему комбинацию Метформин + Ситаглиптин, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

При одновременном приёме здоровыми добровольцами метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдали изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Лишь незначительная часть метформина связывается с белками плазмы, следовательно, межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Метформин + Ситаглиптин

Панкреатит

В пострегистрационном периоде наблюдения были получены сообщения о развитии острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным и без летального исхода, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. «Побочные действия», Пострегистрационные наблюдения).

Поскольку данные сообщения были получены добровольно от популяции неопределённого размера, то невозможно достоверно оценить частоту данных сообщений или установить причинно-следственную связь с длительностью применения препарата. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приёма ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить приём комбинированного препарата Метформин + Ситаглиптин и других потенциально опасных лекарственных средств.

Мониторинг функции почек

Преимущественный путь выведения метформина и ситаглиптина — почечная экскреция. Риск накопления метформина и развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому комбинация Метформин + Ситаглиптин не должна назначаться пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше возрастной верхней границы нормы. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек следует стремиться к достижению адекватного гликемического контроля на минимальной дозе комбинации Метформин + Ситаглиптин. У пожилых пациентов, особенно в возрасте старше 80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек. Перед началом лечения комбинацией Метформин + Ситаглиптин, а также не реже одного раза в год после начала лечения с помощью надлежащих анализов подтверждают нормальную функцию почек. При повышенной вероятности развития почечной дисфункции контроль функции почек проводят чаще, а при её выявлении комбинацию Метформин + Ситаглиптин отменяют.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

Как и в случае приёма других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. «Побочные действия»). Для снижения риска развития сульфонилиндуцированной или инсулининдуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить.

Ситаглиптин

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (то есть метформин или агонисты PPARγ — тиазолидиндионы), частота развития гипогликемии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте в группе пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приёма других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. «Побочные действия»). Для снижения риска развития сульфонилиндуцированной или инсулининдуцированной гипогликемии дозу производного сульфонилмочевины или инсулина необходимо снизить.

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации Метформин + Ситаглиптин или ситаглиптина, входящего в её состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены реакции гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отёк, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределённого размера, частоту и причинно-следственную связь с терапией данных нежелательных реакций определить невозможно. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения ситаглиптином, некоторые наблюдались после приёма первой дозы. Если подозревается развитие реакции гиперчувствительности, необходимо прекратить приём комбинации Метформин + Ситаглиптин, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другую гиполипидемическую терапию (см. «Противопоказания» и «Побочное действие», Пострегистрационные наблюдения).

Метформин

Лактоацидоз

Лактоацидоз — редкое, но серьёзное метаболическое осложнение, развивающееся вследствие накопления метформина во время лечения комбинацией Метформин + Ситаглиптин. Летальность при лактоацидозе достигает приблизительно 50 %. Развитие лактоацидоза может также происходить на фоне некоторых соматических заболеваний, в частности сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактоацидоза характерны повышенная концентрация лактата в плазме крови (>5 ммоль/л), пониженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития ацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл. По имеющимся данным, лактоацидоз при лечении метформином развивался очень редко (примерно в 0,03 случая на 1 000 пациенто-лет с частотой летальных исходов примерно 0,015 случая на 1 000 пациенто-лет). За 20 000 пациенто-лет лечения метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактоацидоза. Известные случаи имели место преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Значительно повышен риск развития лактоацидоза у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, требующей значительной медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной стенокардии/хронической сердечной недостаточности в стадии обострения, сопровождающихся выраженной гипоперфузией и гипоксемией. Риск развития лактоацидоза нарастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому адекватный мониторинг почечной функции, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактоацидоза. Тщательный мониторинг почечной функции особенно необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет лечение метформином начинают только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки клиренса креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактоацидоза. Кроме этого при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, метформин должен быть немедленно отменен. Учитывая, что при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Во время лечения метформином следует ограничить приём алкоголя, поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме этого, лечение метформином временно прекращают на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.

Начало лактоацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные диспептические симптомы. С усугублением течения лактоацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны быть осведомлены о возможном значении таких симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Лечение метформином отменяют до прояснения ситуации.

Определяют плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата. Иногда может быть полезной также информация о концентрации в плазме метформина. После привыкания пациента к оптимальной дозе метформина симптомы со стороны ЖКТ, характерные на начальных этапах лечения, должны исчезать. Если такие симптомы появляются, то они, скорее всего, являются сигналом развивающегося лактоацидоза или другого серьёзного заболевания.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата в плазме венозной крови превышает верхнюю границу нормы, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это непатогномонично для лактоацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение, либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения. У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии подтверждения кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) существует риск развития лактоацидоза.

Лактоацидоз — состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. Лечение метформином отменяют и безотлагательно проводят необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для быстрой коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактоацидоза и восстановлению состояния пациента (см. «Противопоказания»).

Гипогликемия

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако её развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий, при одновременном применении других гипогликемических средств (производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголя. В большей мере развитию гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощённые пациенты, пациенты, злоупотребляющие алкоголем, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью. Гипогликемию трудно распознать у пожилых пациентов и пациентов, принимающих β-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия

Сопутствующая фармакотерапия может негативно влиять на функцию почек или распределение метформина. Одновременное применение препаратов, которые негативно влияют на функцию почек, гемодинамику или на распределение метформина (такие как катионные лекарственные средства, которые выводятся из организма путём канальцевой секреции), следует назначать с осторожностью (см. «Взаимодействие», Метформин).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (например внутривенная урография, внутривенная холангиография, ангиография, компьютерная томография с внутривенным введением контрастирующих веществ)

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ было связано с развитием лактоацидоза у пациентов, принимавших метформин, и может вызвать острое нарушение функции почек (см. «Противопоказания»). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить приём комбинации Метформин + Ситаглиптин за 48 часов до и в течение 48 часов после исследования. Возобновление лечения допустимо только после лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, могут спровоцировать развитие лактоацидоза и предпочечной азотемии. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне лечения комбинацией Метформин + Ситаглиптин, приём комбинации следует немедленно прекратить.

Хирургические вмешательства

Применение комбинации Метформин + Ситаглиптин следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением малых манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приёма пищи при условии лабораторного подтверждения нормальной функции почек.

Употребление алкоголя

Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм молочной кислоты. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократный приём большого количества или постоянный приём малых доз) на период лечения комбинацией Метформин + Ситаглиптин.

Нарушение функции печени

Поскольку известны случаи развития лактоацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется назначать комбинацию Метформин + Ситаглиптин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамин B₁₂) в плазме крови

В контролируемых исследованиях метформина продолжительностью 29 недель у 7% пациентов наблюдали снижение исходно нормальной концентрации цианокобаламина (витамин B₁₂) в плазме крови без развития клинических симптомов дефицита. Подобное снижение, возможно, обусловлено избирательным нарушением всасывания витамина B₁₂ (а именно нарушение формирования комплекса с внутренним фактором Касла, необходимого для всасывания витамина B₁₂), очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приёмом витамина B₁₂. При лечении комбинацией Метформин + Ситаглиптин рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть изучены и скорректированы. Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина B₁₂ (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B₁₂ или кальция) рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина B₁₂ с интервалами в 2–3 года.

Изменение клинического статуса пациентов с адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности любого не поддающегося чёткой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения комбинацией Метформин + Ситаглиптин в первую очередь следует незамедлительно исключить кетоацидоз или лактоацидоз. Оценка состояния пациента должна включать анализы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) pH крови, плазменные концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии следует немедленно отменить приём комбинации Метформин + Ситаглиптин и принять соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Потеря контроля гликемии

В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с прежде стабильным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена комбинации Метформин + Ситаглиптин инсулинотерапией, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Не проводилось исследований по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее следует учитывать случаи головокружения и сонливости, отмечавшиеся при приёме ситаглиптина.

Помимо этого, пациенты должны знать о риске возникновения гипогликемии при одновременном применении комбинации Метформин + Ситаглиптин с производными сульфонилмочевины или инсулином.

• АТХ

  A10BD07

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие средства комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)